用罗西格列酮和胰岛素治疗糖尿病制造技术

治疗哺乳动物的糖尿病和与糖尿病有关疾病的方法，该方法包含给予需要治疗的哺乳动物无毒、有效且药学上可接受量的化合物（Ⅰ）和胰岛素。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种治疗方法，特别是治疗糖尿病，尤其是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)或II型糖尿病和与糖尿病有关的疾病的方法。胰岛素是I型糖尿病(或胰岛素依赖性糖尿病)的第一线治疗剂。它也在NIDDM的治疗中用作抗高血糖剂。欧洲专利申请公开第0,306,228号涉及某种噻唑烷二酮衍生物，公开其具有抗高血糖和促血清脂质减少活性。EP 0306228中公开的一种特定噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文中称作“化合物(I)”)。WO94/05659公开了化合物(I)的某些盐，包括实施例1的马来酸盐。国际专利申请公开第WO97/05875号公开了通过给予NIDDM病人治疗有效量的噻唑烷二酮衍生物和/或相关化合物而减少其外源性胰岛素给药量的方法。现在，有令人惊奇的显示表明，特定量的化合物(I)与胰岛素组合可提供特别有益的血糖控制作用，因此这种组合物特别可用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的疾病。因此，本专利技术提供了一种哺乳动物如人的糖尿病的治疗方法，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的疾病的治疗方法，该方法包含给予需要这种治疗的哺乳动物无毒、有效且药学上可接受量的化合物(I)和胰岛素。优选的是，化合物(I)的给药量不超过12mg，尤其是当每天给药时。该方法包含化合物(I)和胰岛素同时给药或二者顺序给药。同时给药包括给予一种包含胰岛素敏化剂如化合物(I)，和胰岛素的制剂，或者更合适地，包括每种活性剂的单独制剂的基本上同时给药。在一个特定方面，该方法包含给予2-12mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。特别是，该方法包含每天给予2-4、4-8或8-12mg化合物(I)。特别是，该方法包含给予2-4mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。特别是，该方法包含给予4-8mg、诸如大于4如4.1到8mg的化合物(I)，尤其是当每天给药时。特别是，该方法包含给予8-12mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。优选的是，该方法包含给予2mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。优选的是，该方法包含给予4mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。优选的是，该方法包含给予8mg化合物(I)，尤其是当每天给药时。应当理解，化合物(I)和胰岛素是以药学上可接受的形式各自给药的，包括对于化合物(I)来说，其药学上可接受的衍生物如药学上可接受的盐和溶剂化物。化合物(I)的合适的药学上可接受的盐形式包括EP 0306228和WO94/05659中记载的那些。优选的药学上可接受的盐是马来酸盐。化合物(I)的合适的药学上可接受的溶剂化形式包括EP 0306228和WO94/05659中记载的那些，特别是水合物。合适的药学上可接受的胰岛素形式是指在标准参考书诸如英国和美国药典、Remington’s药物科学(Remington’s PharmaceuticalSciences)(Mack出版公司)和马丁代尔药典(伦敦，The Pharmaceutical出版社)(例如参见第31版第341页和其中的引用页)中提到的。化合物(I)，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物，可以利用已知方法制备，例如EP 0306228和WO94/05659中公开的那些。EP 0306228和WO94/05659的公开文本结合在此作为参考。化合物(I)可以以多种互变异构形式中的一种存在，所有互变异构型都包括在术语化合物(I)中，可以是单独的互变异构型或其混合物。化合物(I)含有手性碳原子，因此可以以一种或多种立体异构形式存在，术语化合物(I)包括所有这些异构体形式，无论是单独的异构体，还是异构体的混合物，包括外消旋体。胰岛素按照已知方法制备，这些方法是在标准参考书，诸如英国和美国药典、Remington’s药物科学(Remington’s PharmaceuticalScience)(Mack出版公司)和马丁代尔药典(伦敦，The Pharmaceutical出版社)(例如参见第31版第341页和其中的引用页)中找到的，或在这些参考书中提到。本文中使用的术语“与糖尿病有关的疾病”包括与糖尿病自身有关的疾病和与糖尿病有关的并发症。“与糖尿病自身有关的疾病”包括高血糖，胰岛素抗性，包括后天胰岛素抗性和肥胖。其他与糖尿病自身有关的疾病包括高血压和心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化和与胰岛素抗性有关的疾病。与胰岛素抗性有关的疾病包括多囊性卵巢综合征和类固醇诱导的胰岛素抗性和妊娠糖尿病。“与糖尿病有关的并发症”包括肾脏疾病，尤其是与II型糖尿病有关的肾脏疾病，神经病和视网膜病。与II型糖尿病有关的肾脏疾病包括肾病，肾小球性肾炎，肾小球硬化症，肾病综合征，高血压性肾硬化和晚期肾脏疾病。本文中所用的术语“药学上可接受的”包含人和兽医用途例如术语“药学上可接受的”包含兽医学上可接受的化合物。为了避免疑问，当本文中给出药学上可接受形式的式(I)化合物的标量，包括mg量时，该标量是关于化合物(I)本身给出的例如2mg马来酸盐形式的式(I)化合物是指，含有2mg化合物(I)的马来酸盐的量。糖尿病优选为II型糖尿病。通过本专利技术的治疗提供的特别有益的血糖控制作用指示为相对于对照的协同作用，该对照预期为单独的活性药剂的作用总和。血糖控制可以利用常规方法来描述其特征，例如通过测量常用的血糖控制指数，诸如禁食血浆葡萄糖或糖基化血红蛋白(Hb Alc)。这些指数可以利用标准方法确定，例如在Tuescher A，Richterich，P.，Schweiz.med.Wschr.101(1971)，345和390中以及Frank P.，“用糖基化血红蛋白测量监控糖尿病患者”，临床产品(Clinical Products)1988中描述的那些。在一个优选的方面，当根据本专利技术治疗而使用时，所用的各种活性剂的剂量水平将小于达到单纯加和的血糖控制作用可能需要的剂量。在本专利技术方法中，活性药物优选以药物组合物的形式给药。如上所示，这种组合物可包括上述两种药物或仅一种药物。在本专利技术的治疗中，胰岛素一般以注射法或其他已知方法给药，例如在本文中提到的参考书中记载的那些。因此以下有关组合物、制剂和合适的给药方法的评论指的是化合物(I)的组合物、制剂和给药。通常该组合物适于口服给药。但是，它们也适合其他的给药方式，例如胃肠外给药、舌下给药或经皮给药。该组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂、可再构成粉剂、或诸如口服或无菌胃肠外溶液或悬液等液体制剂形式。为了达到给药的一致性，本专利技术组合物优选为单剂形式。用于口服给药的单剂表示形式可以是片剂和胶囊，并可含有常规赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂，诸如十二烷基硫酸钠。固体口服组合物可以用常规的混合、填充或压片法制备。重复混合操作可以用于将活性剂充分分布到使用大量填充剂的组合物中。这样的操作当然是本领域中常规的。片剂可以按照常规药物制备中众所周知的方法包衣，特别是包肠溶衣。口服液体制剂可以是例本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗哺乳动物的糖尿病和与糖尿病有关的疾病的方法，该方法包含给予需要这种治疗的哺乳动物有效、无毒且药学上可接受量的化合物（Ⅰ）和胰岛素。

【技术特征摘要】
GB 1997-6-18 9712866.41.治疗哺乳动物的糖尿病和与糖尿病有关的疾病的方法，该方法包含给予需要这种治疗的哺乳动物有效、无毒且药学上可接受量的化合物(I)和胰岛素。2.如权利要求1所述的方法，它包含给予不超过12mg的化合物(I)。3.如权利要求1或2所述的方法，它包含给予2-12mg化合物(I)。4.如权利要求1-3任一项所述的方法，它包含给予2-4、4-8或8-12mg化合物(I)。5.如权利要求1-3任一项所述的方法，它包含给予2-4mg化合物(I)。6.如权利要求1-3任一项所述的方法，它包含给予4-8mg化合物(I)。7.如权利要求1-3任一项所述的方法，它包含给予8-12...

【专利技术属性】
技术研发人员：SA史密斯，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]