含有HMG辅酶A还原酶抑制剂的药物的制备方法技术

本发明专利技术涉及含有以其盐的形式存在的ＨＭＧ辅酶Ａ还原酶抑制剂的药物的制备方法，其特征在于，在溶剂中、用含有碱金属或碱土金属离子的碱将相应的实际活性物质的前体转化为活性物质，然后将含有该活性物质的溶液进一步加工成所需的应用形式。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有HMG辅酶A还原酶抑制剂的药物、特别是颗粒剂、片剂和丸剂的制备方法。已知HMG辅酶A还原酶抑制剂在治疗高脂蛋白血和动脉硬化的药物中用作活性化合物。多数这些活性化合物衍生于抑制素(statin)，具有以下结构式 其中R表示有机基团，X表示基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；特别是(E)形式，并且M表示药理学可接受的阳离子，例如碱金属阳离子，优选钠或钾，M还表示铵离子。还已知多数抑制素活性化合物以其盐的形式使用。为此，这些活性化合物通常首先如下所述进行制备在水溶液中，由相应的酯或酸作为前体，用碱进行处理，然后将该溶液冻干，以得到实际的活性化合物(EP 547000)。根据这一性质，该方法非常耗时以及增加造价，并且尤其是需要针对方法的监控和优化进行大量投入。此外，冻干产品是非常难于操作的，因为该产品表现出非常强的吸湿性。尽管小心地控制有利的气候条件(低大气湿度)或者尽管采用特殊的严格控制湿度的包装材料，该产物的性质还是可以在贮藏和制备过程中导致实质性的问题(例如重量不准确以及由于在颗粒状态时吸湿造成的片剂中药物含量的变化)。现在，发现了一种含有通式(I)的抑制素类的HMG辅酶A还原酶抑制剂的药物的制备方法 其中R表示有机基团，X表示基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-，并且M表示药理学可接受的阳离子，其特征在于首先在水溶液/悬浮液中，用碱水溶液处理相应的活性化合物前体，由相应的活性化合物前体制备实际的活性化合物，然后将含有该活性化合物的溶液/悬浮液或者直接喷雾在辅助物质上并将其平行(parallel)干燥，或者在将含有该活性化合物的溶液/悬浮液与合适的粘合剂和辅助物质混合后造粒，然后干燥。因此，该新的方法描述了药物的制备方法，其中的活性化合物不是以其固体形式或其纯的物质形态分离的，而是直接以溶液的形式进一步加工的。这就大大简化了整个制备方法，特别是由于不再存在分离活性化合物的成问题的和昂贵的冻干步骤。这也从实质上改进了药物制备中的易操作性和生产可靠性。一般来说，将含有碱金属和碱土金属离子的碱用作碱。优选的碱是含有碱金属或碱土金属离子例如钠、钾、锂、铍、钙或镁离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。根据是否实际使用的活性化合物是钠盐或钾盐，特别优选的是使用氢氧化钠或氢氧化钾。碱的量至少是与所用活性化合物前体的量等摩尔量。在本文中，前体是指相应的式(II)的酸或酯 或者相应的式(III)的内酯 其中R表示有机基团，X表示基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-，并且R1表示C1-C4烷基或氢。优选的是使用式(III)的内酯作为前体，通过用碱直接在溶液中裂解该内酯制备实际的活性化合物。特别优选适合的是在溶液中用氢氧化钠将cerivastatin内酯转化为活性化合物cerivastatin。该新的方法适用于制备固体和液体，特别是固体药物形式，例如含活性化合物的粉末、颗粒、片剂或丸剂。与此相关，可以将粉末、颗粒或丸压制成片剂或将其填充在胶囊中。作为造粒的粘合剂，可以使用所有市售的可药用粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、淀粉-和纤维素衍生物(天然的或合成的)。优选聚乙烯吡咯烷酮例如聚乙烯吡咯烷酮25。所有市售的可药用辅助物质可以用作进一步添加助剂，因此例如纤维素衍生物(例如微晶纤维素)、糖(乳糖)、糖醇(例如甘露糖醇或山梨糖醇)和无机填充剂(例如磷酸钙)可以用作填充剂，并且还可以使用所有制备具有所希望性质的药物制剂所需的其它辅助物质，例如润滑剂(如硬脂酸镁)，例如崩解剂(如交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠)，例如润湿剂(月桂基硫酸钠)，例如稳定剂，例如调味剂以及例如色素。优选用乳糖、甘露糖醇和微晶纤维素作为填充剂。粘合剂在整个混合物中所占的比例优选为0-20％。填充剂和辅助物质在整个混合物中所占的比例优选为70-99％。干燥温度一般在40-120℃，优选60-100℃。该新的方法特别适用于式(I)的活性化合物，其中取代基R是指任选取代的嘧啶基、吲哚基、中氮茚基、吡咯并吡啶基、喹啉基、二氢喹啉基、吡唑并吡啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯并异喹啉基、吡啶基、吡咯基或四唑基。该新的方法特别适用于下列式(I)的活性化合物帕伐他丁，3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-二甲氨基嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；赤型-(±)-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-螺[环戊烷-1，1’-1H-茚]-2’-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；3R，5S-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-中氮茚-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；3R，5S-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]-3，5-二羟基-8-庚烯酸钠盐；3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；3R，5S-(E)-7-[1-(4-氟苯基)-3-(1-甲基乙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；3R，5S-(E)-7-[3-(1-甲基乙基)-5，6-二苯基哒嗪-4-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-苯基嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-3-苯基-2-氧代-2，3-二氢咪唑-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；赤型-(±)-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；赤型-(±)-(E)-7-[1-(4-氟苯基)-3-(1-甲基乙基)-吡咯并[2，1-a]异喹啉-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；赤型-(±)-(E)-7-[4-环丙基-6-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2，6-二甲基嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-8-庚烯酸钠盐；3R，5S-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-甲基-2-苯基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-8-庚烯酸钠盐；3R，5S-(E)-7-[4-(3，5-二甲基苯基)-6-甲基-2-苯基-嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；赤型-(±)-(E)-7-[3，4-二(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-哒嗪-5-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；赤型-(±)-(E)-7-[1-(4-氟苯基)-3-(1-甲基乙基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钠盐；赤型-(±)-(E)-9，9-二(4-氟苯基)-3，5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有通式（Ⅰ）的抑制素类的ＨＭＧ辅酶Ａ还原酶抑制剂的药物的制备方法Ｒ－Ｘ－＊Ｈ－ＣＨ↓［２］－＊Ｈ－ＣＨ↓［２］－ＣＯＯＭ （Ⅰ）其中Ｒ表示有机基团，Ｘ表示基团－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ＝ＣＨ－，并且Ｍ表示药 理学可接受的阳离子，其特征在于：首先在水溶液／悬浮液中，用碱水溶液处理相应的活性化合物前体，制备实际的活性化合物，然后不用将所述活性物质作为固体物分离而将含有该活性化合物的溶液／悬浮液或者直接喷雾在中性辅助物质上并将其平行干燥，或者在将 含有该活性化合物的溶液与合适的粘合剂混合后，与辅助物质一起造粒，然后干燥。

【技术特征摘要】
DE 1997-6-16 19725391.11.含有通式(I)的抑制素类的HMG辅酶A还原酶抑制剂的药物的制备方法其中R表示有机基团，X表示基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-，并且M表示药理学可接受的阳离子，其特征在于首先在水溶液/悬浮液中，用碱水溶液处理相应的活性化合物前体，制备实际的活性化合物，然后不用将所述活性物质作为固体物分离而将含有该活性化合物的溶液/悬浮液或者直接喷雾在中性辅助物质上并将其平行干燥，或者在将含有该活性化合物的溶液与合适的粘合剂混合后，与辅助物质一起造粒，然后干燥。2.权利要求1的方法，其特征在于，用式(II)的酸或酯或者其相应的式(III)的内酯作为前体其中R表示有机基团，X表示基团-CH2-CH2-或-CH＝...

【专利技术属性】
技术研发人员：F许克勒，K盖森，N佩林格，S萨曼，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]