新的β-氨基和β-叠氮基羧酸衍生物、其制备及其作为内皮素受体拮抗剂的应用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的羧酸衍生物，其中各基团的定义如说明书中所述。本发明专利技术还涉及所述衍生物的制备及其作为内皮素受体拮抗剂的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的羧酸衍生物、其制备和应用。内皮素是由21个氨基酸组成的肽，由血管内皮合成并释放。内皮素以三种异构形式存在，即ET-1、ET-2和ET-3。在下文中，“内皮素”或“ET”是指内皮素的一种或所有异构形式。内皮素是有效的血管收缩药，并且对血管张力具有很强的作用。已知血管收缩是由于内皮素与其受体结合引起的(Nature，332(1988)411-415；FEBS Letters，231，(1988)440-444，和Biochem.Biophys，Res.Commun.，154，(1988)868-875)。内皮素增加的或异常的释放引起外周、肾和脑血管持续的血管收缩，这会导致疾病。如文献中所报道的，内皮素与许多疾病有关，这些疾病包括高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺氏综合征、脑血管痉挛、中风、良性前列腺增生、动脉粥样硬化、哮喘和前列腺癌(J.Vascular Med.Biology 2，(1990)207，J.Am.Med.Association 264，(1990)2868，Nature 344，(1990)114，N.Engl.J.Med.322，(1989)，205，N.Engl.J.Med.328，(1993)1732，Nephron 66，(1994)373，Stroke 25，(1994)904，Nature 365，(1993)759，J.Mol.Cell.Cardiol.27，(1995)A234；Cancer Research 56，(1996)663，NatureMedicine 1，(1995)944)。迄今为止，在文献中至少已经描述了两种内皮素受体亚型，ETA和ETB受体(Nature 348，(1990)730，Nature 348，(1990)732)。因此，抑制内皮素与一种或两种受体结合的物质应该对内皮素的生理学作用产生拮抗，因此是有价值的药物。本专利技术的目的是提供与ETA和/或ETB受体结合的内皮素受体拮抗剂。本专利技术涉及式I的β-氨基和β-叠氮基羧酸衍生物 其中R1是四唑或下式基团 其中R的含义如下a)OR4基团，其中R4是氢、碱金属阳离子、碱土金属阳离子或生理耐受的有机铵离子例如叔C1-C4-烷基铵或铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基、CH2-苯基，其可以被一个或多个下述基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C3-C8-链烯基或C3-C8-炔基，这些基团可以带有1-5个卤原子；R4还可以是苯基，它可以带有1-5个卤原子和/或1-3个下列基团硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；b)通过氮原子连结的5-元杂芳环，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，它们可以带有1或2个卤原子或1或2个C1-C4-烷基或者1或2个C1-C4-烷氧基；c)下式基团 其中k可以是0、1和2，p是1、2、3和4，并且R5是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基或者苯基，其可以被一个或多个例如1-3个下列基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、巯基；d)下式基团 其中R6是C1-C4-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、C3-C8-环烷基，这些基团可以带有如上在c)项下所述的C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；C1-C4-卤代烷基或苯基，其是任选被取代的，特别是如在c)项下所列举的。其它取代基具有以下含义A是NR7R8或叠氮基；W和Z可以相同或不同，它们是氮或次甲基；条件是如果W和Z＝次甲基，则Q＝氮；X是氮或CR9；Y是氮或CR10；Q是氮或CR11；条件是如果Q＝氮，则X＝CR9并且Y＝CR10；R2和R3可以相同或不同，它们是苯基或萘基，它们各自可以被一个或多个下述基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或者苯基，其可以被一个或多个例如1-3个卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基取代；或者苯基或萘基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基在邻位连结在一起；C5-C6-环烷基，这些基团各自可以被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基；R7是氢、C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基或C3-C8-炔基、C1-C5-烷基羰基，这些基团各自可以被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氨基、氰基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C3-C8-环烷基、含1-3个氮原子和/或一个硫或氧原子的5-或6-元杂芳氧基或杂芳基、苯氧基或苯基，所有所述芳基可以被下述基团取代一次或多次例如1-3次卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯基或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，它们各自可以被一个或多个下述基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、羧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、二氧代亚甲基或二氧代亚乙基；C3-C8-环烷基，这些基团各自可以被下述基团一次或多次取代卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基或；R7通过4或5个CH2基团与R8连结，得到5-或6-元环；R8是氢、C1-C4-烷基；或者R8通过4或5个CH2基团与R7连结，得到5-或6-元环；R9和R10可以相同或不同，它们是氢、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基，这些基团可以被卤素、羟基、巯基、羧基、氰基取代；或者CR9或CR10本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的β－氨基和β－叠氮基羧酸衍生物及其生理耐受的盐以及可能的对映异构纯和非对映异构纯的形式＊＊＊其中Ｒ↑［１］是四唑或下式基团＊＊＊其中Ｒ的含义如下：ａ）ＯＲ↑［４］基团，其中Ｒ↑［４］是：氢、碱金属阳离子、碱土金 属阳离子或生理耐受的有机铵离子；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基，它们是任选被取代的，ＣＨ↓［２］－苯基，它是任选被取代的，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－链烯基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－炔基，它们是任选被取 代的，或者苯基，它是任选被取代的；ｂ）通过氮原子连结的５－元杂芳环；ｃ）下式基团－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－＊－Ｒ↑［５］其中ｋ可以是０、１或２，ｐ是１、２、３和４，并且Ｒ↑［５］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、 Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－炔基或者任选被取代的苯基；ｄ）下式基团－ＮＨ－＊－Ｒ↑［６］其中Ｒ↑［６］是：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－链烯 基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基，这些基团可以带有Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷硫基和／或苯基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－卤代烷基或苯基，它们是任选被取代的。Ａ 是ＮＲ↑［７ ］Ｒ↑［８］或叠氮基；Ｗ 和Ｚ可以相同或不同，它们是：氮或次甲基；条件是如果Ｗ和Ｚ＝次甲基，则Ｑ＝氮；Ｘ 是氮或ＣＲ↑［９］；Ｙ 是氮或ＣＲ↑［１０］；Ｑ 是氮或ＣＲ↑［１１］；条件是如果Ｑ＝氮，则Ｘ＝ＣＲ↑［９］并且Ｙ ＝ＣＲ↑［１０］；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以相同或不同，它们是：苯基或萘基，它们是任选被取代的，或者苯基或萘基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或ＳＯ↓［２］、ＮＨ或Ｎ－烷基在邻位连结在一起，Ｃ↓［５］ －Ｃ↓［６］－环烷基，它是任选被取代的；Ｒ↑［７］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－链烯基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］－烷基羰基，这些基团可以是任选被取代的；苯基或萘基，它们是任选 被取代的；任选被取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基；或者Ｒ↑［７］通过４或５个ＣＨ↓［２］基团与Ｒ↑［８］连结，得到５－或６...

【技术特征摘要】
DE 1997-6-19 19726146.91.式I的β-氨基和β-叠氮基羧酸衍生物及其生理耐受的盐以及可能的对映异构纯和非对映异构纯的形式其中R1是四唑或下式基团其中R的含义如下a)OR4基团，其中R4是氢、碱金属阳离子、碱土金属阳离子或生理耐受的有机铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基，它们是任选被取代的，CH2-苯基，它是任选被取代的，C3-C8-链烯基或C3-C8-炔基，它们是任选被取代的，或者苯基，它是任选被取代的；b)通过氮原子连结的5-元杂芳环；c)下式基团其中k可以是0、1和2，p是1、2、3和4，并且R5是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基或者任选被取代的苯基；d)下式基团其中R6是C1-C4-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、C3-C8-环烷基，这些基团可以带有C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；C1-C4-卤代烷基或苯基，它们是任选被取代的。A是NR7R8或叠氮基；W和Z可以相同或不同，它们是氮或次甲基；条件是如果W和Z＝次甲基，则Q＝氮；X是氮或CR9；Y是氮或CR10；Q是氮或CR11；条件是如果Q＝氮，则X＝CR9并且Y＝CR10；R2和R3可以相同或不同，它们是苯基或萘基，它们是任选被取代的，或者苯基或萘基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基在邻位连结在一起，C5-C6-环烷基，它是任选被取代的；R7是氢、C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基或C3-C8-炔基、C1-C5-烷基羰基，这些基团可以是任选被取代的；苯基或萘基，它们是任选被取代的；任选被取代的C3-C8-环烷基；或者R7通过4或5个CH2基团与R8连结，得到5-或6-元环；R8是氢、C1-C4-烷基；或者R8通过4或5个CH2基团与R7连结，得到5-或6-元环；R9和R10可以相同或不同，它们是氢、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4...

【专利技术属性】
技术研发人员：W安贝格，A克林，D克林格，H里歇特，S赫根勒德，M拉沙克，L翁格尔，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]