明胶封装的舍曲林溶液剂型制造技术

本发明专利技术涉及舍曲林被封装在水不混溶性载体中的剂型，该剂型能缩短Ｔ↓［ｍａｘ］和／或降低副作用和／或减少舍曲林在含氯离子的使用环境如胃肠道中的沉淀。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及舍曲林的封装溶液剂型，相对于常规即释剂型，该剂型表现为口服之后在较短时间内使血浆浓度达到峰值，并且可以降低副作用。本专利技术还涉及治疗精神病和其它疾病的方法，包括给需要治疗的哺乳动物，包括人类患者，施用这种剂型的舍曲林。
技术介绍
舍曲林是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，它被用作抗抑郁药和减食欲药，用于治疗强迫性-强制性紊乱，外伤后承受力紊乱，焦虑有关的紊乱和恐慌。舍曲林还被用来治疗早泄，化学药品依赖症，经前烦躁症和肥胖。舍曲林是治疗抑郁症最常用的处方，通常，给药剂量在50-200mg/天范围。舍曲林的消除半衰期为23小时，因此，每天给药一次即可。用Zoloft片剂进行舍曲林给药得到的绝对口服生物利用度是54％。可见，舍曲林是易于吸收的药物，因此，一般没有试图改善舍曲林口服吸收性的动机。对于已知的舍曲林口服即释剂型，已知达到舍曲林最大血浆浓度的时间Tmax约为6-7小时。一般来说，这几个小时时间给人感觉Tmax很长。如果能够利用某种剂型，其输送舍曲林的方式使其Tmax短于目前所利用的即释口服剂型的7小时Tmax，则将是很有用的。缩小Tmax可减少抗抑郁作用的开始。缩短Tmax对于急性适应症，如恐慌和早泄，都特别有用，对于更多的慢性适应症，如抑郁症，也会很有用。抑郁症患者在用舍曲林治疗初期，给药剂量通常为50mg/天。对50mg剂量没反应的患者则要增大剂量。但是，如有可能，给药初期的剂量一般应避免超过50mg，因为较高剂量会使副作用，如恶心，腹泻和反胃，加重。如果需要，例如，由于患者已经对舍曲林副作用有耐药能力，所以，可以从较低剂量逐渐慢慢升至较高剂量。能使Tmax缩短的剂型大概能够提高药效，尤其是对急性适应症。因此，这类剂型的附加优点是用比Tmax较长的剂型低的剂量就可获得同样药效。通过进行低剂量给药可以改善某些副作用，例如，胃肠道副作用部分或主要地由舍曲林与胃肠道壁的局部接触介导。因此，改进的舍曲林剂型将允许广泛应用舍曲林进行治疗，并因此在给药的顺应性和方便性方面将得到明显改善，因为该剂型允许具备相对降低副作用和缩短Tmax的舍曲林剂型进行口服给药。药物在溶液中且被封装在软明胶胶囊或硬明胶胶囊中的制剂是本领域中已知的，而且很容易理解。这些剂型含有水溶性软或硬明胶外壳，外壳封装着已经溶解和/或悬浮有药物的载体。为了方便起见，本公开在下文中将软明胶胶囊缩写成“软胶囊”。应该理解，该称谓同样可应用于所有类型的明胶胶囊，无论是硬的、软的还是其它类型。已经测出，小肠吸收舍曲林的能力较高。通过人十二指肠灌注给药，已经测出舍曲林的固有吸收率常数(ARC)大于0.025分钟-1。经过计算，吸收的半衰期为0.693/ARC，其值小于27.7分钟。由于吸收过程的大部分将会超过吸收半衰期的3倍，所以肠给药的舍曲林的Tmax理论值小于83分钟。若允许口服给药溶液的胃排空，则口服给药舍曲林的Tmax应在1.5小时以下。因此，舍曲林的Tmax应该非常短。而且，如实施例1所述，已经测出，将舍曲林水溶液直接给药到人的胃里得到的Tmax为7小时。该结果可使人们得到一个结论相对于目前已知的固体片剂，口服软胶囊封装的舍曲林溶液不会有减少Tmax的作用。而且，实施例1已经论述，将舍曲林水溶液直接输送到十二指肠中可使Tmax缩短到3.7小时，它约为胃部溶液给药后观察到的Tmax值(7小时)的1/2，但仍比由0.693/ARC估算的Tmax理论值长得多。由于溶解性的限制，只有非常少的药物制成溶液装在明胶胶囊中。对于软胶囊制剂的候选药物，需要在所用软胶囊载体中有较高的溶解性和化学稳定性。最普通的软胶囊溶剂或载体是水不混溶性甘油三酯植物油，如芝麻油，玉米油和橄榄油，精炼的、合成的或半合成的水不混溶性油，如被称为Miglyol的甘油三酯，水混溶性醇甘油和聚丙二醇，和水混溶性聚乙二醇(PEG)，它们在室温下是液体，如PEG-400。针对具体药物进行的软胶囊载体选择通常要根据治疗剂量在一定体积载体中所要达到的溶解度决定，载体应与合理尺寸的软胶囊(例如，0.8ml或更小)相配。例如，对于适合0.8ml软胶囊的50mg剂量的药物，要求其溶解度至少为50mg/0.8ml，或62.5mg/ml。但是，以药物的饱和溶解度在软胶囊中填装药液是不实际的，因为软胶囊壳含水，水可能会部分进入载体，导致药物沉淀，在胶囊壳的内表面上常常可以看到药物的结晶。因此，作为一般性规则，在软胶囊里溶液中保持溶解的药物约为75％的饱和度(或更低)是比较理想的。因此，上述50mg剂量在软胶囊载体中的溶解度至少应该是62.5mg/ml除以0.75，或83mg/ml。这种溶解度限制是严格的，很难得到满足，这就是为什么只有很少的药物能制成溶液装在胶囊中。专利技术概述本专利技术提供了舍曲林溶液封装剂型，(1)相对于目前已知的输送等量药剂的即释型舍曲林片剂的Tmax，该剂型表现出减少的Tmax；(2)和/或减少舍曲林的一种或多种胃肠道副作用；和/或(3)相对于用水混溶性载体制成的对比剂型，该剂型减少了舍曲林在含氯离子的使用环境，如胃，小肠，或模拟这一环境的体外试验液中的沉淀。更具体地，本专利技术提供了包含明胶封装的组合物的剂型，所说组合物在水不混溶性载体中含有舍曲林或其可药用盐。尽管在哺乳动物体温，如36-38℃，下是液体或含有液相的半固体载体也是可以接受的，但载体最好在室温下是液体。本专利技术优选的载体是在室温下使所需治疗剂量的舍曲林在0.8ml载体中的溶解饱和度能达到75％的载体。如上所述，对于50mg剂量，优选的载体能使舍曲林的溶解度达到至少83mg/ml。同样，对于10mg或100mg剂量，更优选的载体能使舍曲林的溶解度分别至少为16.7mgA/ml或167mgA/ml。因此，优选的载体是其中舍曲林或其可药用盐之一可溶解的水不混溶性载体，它能使10mgA或更大剂量的药剂在0.8ml溶剂中以75％的饱和度溶解。因此，优选的载体表现出的舍曲林溶解度约为16.7mgA/ml或更大。而且，在本专利技术中，舍曲林在其中形成悬浮液的载体也可以使用，只要其中50％的舍曲林在哺乳动物体温下在载体中是溶液即可。本专利技术令人惊讶之处在于封装的溶液剂型一般是将水溶性极低的药物和维生素，如环孢菌素(在37℃为6μg/ml)和维生素E(在水中实际上不溶)制成制剂。因此，令人惊喜的是舍曲林的封装溶液是有价值的，因为人们认为舍曲林是水溶性化合物。舍曲林盐酸盐在胃中的pH下的溶解度约为3mg/ml。这是极好的水药溶解度，它通常比足以使上百毫克剂量的药物溶解和吸收的溶解度高(见Johnson和Swindell，《药物研究》(Pharmaceutical Research)，13，1795-1798(1996)，“关于对药物吸收的水溶性要求的分析”)。而且，舍曲林的天冬氨酸盐，乙酸盐和乳酸盐在水中都有较高的溶解度，其中，乳酸盐的溶解度最高(125mg/ml)。因此，没有必要倾向制备舍曲林或其盐的软明胶制剂，因为舍曲林不是低溶解性药物。已经确定，某些舍曲林盐的溶液在氯离子存在下能形成溶解性差的凝胶。例如，当氯离子浓度超过约0.06M时，舍曲林乳酸盐的饱和水溶液(125mg/ml)就形成凝胶。对于生理上的氯浓度(0.1本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含明胶封装的组合物的剂型，组合物中含有舍曲林或其可药用盐和水不混溶性载体。

【技术特征摘要】
US 1997-7-1 60/051,4011.包含明胶封装的组合物的剂型，组合物中含有舍曲林或其可药用盐和水不混溶性载体。2.如权利要求1所定义的剂型，其中Tmax至少减少0.5小时。3.如权利要求2所定义的剂型，其中Tmax至少减少1小时。4.如权利要求1所定义的剂型，含有10mgA至300mgA舍曲林。5.如权利要求4所定义的剂型，含有10mgA至250mgA舍曲林。6.如权利要求5所定义的剂型，含有10mgA至100mgA舍曲林。7.如权利要求1所定义的剂型，其中所说载体包括甘油一、二或三酯，或它们的混合物。8.如权利要求7所定义的剂型，其中所说甘油一、二或三酯的酰基链的平均链长为4-18个碳。9.如权利要求8所定义的剂型，其中所说甘油一、二或三酯的酰基链的平均链长为6-14个碳。10.如权利要求1所定义的剂型，其中所说载体在37℃是液体。11.如权利要求1所定义的剂型，其中所说载体包括植物油。12.如权利要求11所定义的剂型，其中所说植物油选自玉米油，花...

【专利技术属性】
技术研发人员：WJ库拉特罗，RM尚克，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]