【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于减缓、治疗、逆转或防止药物引起的呼吸抑制的方法,所述呼吸抑制可以是例如由于使用包括麻醉剂、巴比妥类药物、镇痛剂等在内的各种生物活性组合物而直接或间接引起的。本专利技术进一步涉及二芳基甲基哌嗪化合物和二芳基甲基哌啶化合物和包含这些化合物的药物组合物,这些化合物和组合物可用于药物治疗,特别是用于减缓与某些镇痛剂如μ阿片制剂相关的呼吸抑制。本专利技术还涉及二芳基甲基哌嗪化合物和二芳基甲基哌啶化合物,这些化合物可用于确定其它生物活性化合物,包括其它二芳基甲基哌嗪化合物和其它二芳基甲基哌啶化合物的呼吸减缓特性的试验。在有关阿片样化合物的生物化学研究中,已确认了各种内源性的阿片样化合物和非内源性的阿片样化合物。在有关的研究中,人们致力于了解阿片样药物的作用机理,特别是当其与细胞和分化的组织阿片受体相关时。阿片样药物通常根据其对细胞及分化的组织受体的结合选择性来分类,特异性药物种类作为配体与这些受体结合。这些受体包括mu(μ)、delta(δ)、sigma(σ)和kappa(κ)受体。公知的麻醉剂阿片制剂如吗啡和其类似物均选择性用于阿片剂μ受体。μ受体介导镇痛、呼吸抑制,并抑制胃肠转运。κ受体介导镇痛和镇静。σ受体介导各种生物学活性。WO93/15062公开了例如用作镇痛剂的二芳基甲基哌嗪化合物和二芳基甲基哌啶化合物,该文献引入本文作为参考。本申请提供了这种通常类型的化合物在治疗或预防呼吸抑制方面的用途。Campa,M.J.,等“采用新的非肽类配体表征肺癌中δ阿片样物质受体的特性”,癌研究(Cancer Research)56,1965-1701,199 ...
【技术保护点】
一种缓减、治疗或防止动物中由药物引起的呼叫抑制的方法,所述呼吸抑制是由于向所述动物给药可引起呼吸抑制的药物引起的,该方法包括向接受所述药物的动物给药有效量的δ受体激动剂化合物。
【技术特征摘要】
US 1997-7-3 08/887,3121.一种缓减、治疗或防止动物中由药物引起的呼吸抑制的方法,所述呼吸抑制是由于向所述动物给药可引起呼吸抑制的药物引起的,该方法包括向接受所述药物的动物给药有效量的δ受体激动剂化合物。2.根据权利要求1的方法,其中的δ受体激动剂也显示μ受体激动剂特性。3.根据权利要求1的方法,其中,所述的δ受体激动剂与其它的μ受体激动剂化合物一起给药。4.根据权利要求1的方法,其中,δ激动剂选自(-)-4-((αR)-α-((2S,5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二乙基苯甲酰胺;(±)-4-((αR*)-α-((2R*,5R*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二甲基苯磺酰胺;-4-((αR)-α-((2R,5S)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二甲基苯磺酰胺;-4-((αS)-α-((2S,5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二甲基苯磺酰胺;δ啡肽I;δ啡肽II;和[D-Pen2,D-Pen5]-脑啡肽。5.根据权利要求1的方法,其中,所述的δ激动剂包括下式的化合物其中R1和R2可相同或不同,可分别为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、C3-5链炔基、芳基、芳烷基或呋喃-2或3-基烷基或它们合在一起形成C3-7烷基环,所述烷基环可被氧原子中断;R3和R4可相同或不同,可分别为氢、直链或支链的C1-6烷基,或R4为氧,并与和其连接的碳原子形成C=O基团;R5为氢、羟基、C1-3烷氧基、巯基或烷硫基;R6为苯基、卤素、NH2或者对或间-C(Z)-R8基团,其中,Z为氧或硫;R8为C1-8烷基、C1-8烷氧基或NR9R10,R9与R10可相同或不同,为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基或芳烷基,或R6为对或间-N(R11)-C(Z)-R12基团其中,R11和R12可相同或不同,为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基、芳烷基或选择性取代的杂环基,Z如前定义;以及R7为氢、直链或支链的C1-8烷基或卤素。6.根据权利要求1的方法,其中,所述的δ激动剂包含下式的化合物其中R1和R2可相同或不同,为氢、直链或支链C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、C3-5链炔基、芳基、芳烷基或呋喃-2或3-基烷基,或可以合在一起形成可被氧中断的C3-7烷基环;R3和R4可相同或不同,为氢、直链或支链的C1-6烷基;R5为羟基、C1-6烷氧基、巯基或烷硫基;R6为-C(Z)-R8基团,其中Z为氧或硫,R8为C1-8烷基、C1-8烷氧基或NR9R10,其中R9和R10可相同或不同,为氢、直链或支链的C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-6环烷基烷基、C3-6链烯基、芳基或芳烷基,或R6为-N(R11)-C(Z)-R12基团其中,R11和R12具有与R9和R10相同的定义,或者可以合在一起形成选择性取代的杂环基,Z如前定义;R7为氢、直链或支链的C1-8烷基或卤素。7.一种缓减、治疗或防止动物中由药物引起的呼吸抑制的方法,该方法包括向动物给药有效量的下式化合物或其可药用酯或盐其中Ar为5-或6-元碳环或杂环芳环,环原子选自碳、氮、氧和硫,并且在其第一个碳原子上具有取代基Y,在其第二个环碳原子上具有取代基R1,Y选自氢;卤素;C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基;C1-C6卤代烷基;C1-C6烷氧基;C3-C6环烷氧基;式SR8的硫化物,其中,R8为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基;式SOR8的亚砜,其中,R8与上述相同;式SO2R8的砜,其中,R8与上述相同;腈;C1-C6酰基;式NHCO2R8的烷氧羰基氨基(氨基甲酰基),其中,R8与上述相同;羧酸,或其酯、酰胺或其盐;式CH2NR9R10的氨甲基,其中,R9和R10可相同或不同,可为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C2-C6羟烷基、C2-C6甲氧基烷基、C3-C6环烷基或C5-C10芳基,或R9和R10一起可形成5或6个原子的环,该环原子选自N和C;式CONR9R10的甲酰胺或其与C2-C30肽的共轭物,其中,R9和R10与上述相同;和式SO2NR9R10的磺酰胺,其中,R9和R10与上述相同;Z选自羟基,其酯;羟甲基,其酯;和氨基,其甲酰胺和磺酰胺;G为碳或氮;R1为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基;R2为为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基;R3、R4和R5可相同或不同,彼此独立地选自氢和甲基,并且,其中R3、R4或R5中至少有一个不是氢,条件是甲基基团的总数不超过2个,或者,R3、R4和R5中任两个基团合在一起形成1-3个碳原子的桥;R6选自氢;C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基;C3-C6环烷基;具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基;具有C1-C4烷氧基和C1-C4烷基部分的烷氧基烷基;C2-C4氰基烷基;C2-C4羟烷基;具有C1-C4烷基部分的氨基羰基烷基;和R12COR13,其中,R12为C1-C4亚烷基,R13为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;R7为氢或氟。8.根据权利要求7的方法,其中,Ar为6-元碳芳环(苯环),R1为氢。9.根据权利要求7的方法,其中,Y为式CONR9R10的甲酰胺。10.根据权利要求9的方法,其中,R9和R10一起形成5或6元环,从而形成吡咯烷基或哌啶子基环。11.根据权利要求9的方法,其中,R9和R10相同或不同,彼此独立地选自氢、C1烷基和C2烷基。12.根据权利要求8的方法,其中,Y为氢。13.根据权利要求8的方法,其中,Y为式SO2R8的砜,R8为C1-C6烷基。14.根据权利要求8的方法,其中,G为N,R7和R2分别为氢,Z为羟基。15.根据权利要求8的方法,其中,R6选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6链炔基。16.根据权利要求9的方法,其中,R6选自氢、甲基、丙基、烯丙基和丁烯基。17.根据权利要求14的方法,其中,R3、R4和R5为氢或甲基,其中,甲基的总数为1或2。18.根据权利要求7的方法,其中,R3和R5均为甲基,R4为氢。19.根据权利要求7的方法,其中的化合物选自(-)-4-((αR)-α-((2R,5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二乙基-苯甲酰胺;(-)-4-((αR)-α-((2R,5R)-2,5-二甲基-4-丙基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二乙基-苯甲酰胺;4-((αR)-α-(2S,5S)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺;(±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺;N,N-二乙基-4-((αR)-3-羟基-α-((2R,5R)-2,5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯甲酰胺;4-((αR)-α-((2S,5S)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺;3-((αR)-α-((2S,5S)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚;(±)-N,N-二乙基-4-((αR*)-3-羟基-α-((2R*,5S*)-2,4,5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)-苯甲酰胺;(+)-4-((αS)-α-((2S,5S)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二乙基苯甲酰胺;3-((αR)-4-(哌啶子基羰基)-α-((2S,5S)-2,4,5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚;3-((αR)-4-(1-吡咯烷基羰基)-α-((2S,5S)-2,4,5-三甲基-1-哌嗪基)苄基)苯酚;(±)-3-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-4-(甲基磺酰基)苄基)-苯酚;(±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二甲基苯磺酰胺;-4-((αR)-α-((2R,5S)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二甲基苯磺酰胺;或-4-((αS)-α-((2S,5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二甲基苯磺酰胺;(±)-3-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)-苯酚;(±)-4-((αR*)-α-((2S*,5R*)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)苯甲酰胺;(±)-4-((αR*)-α-((2R*,5S*)-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二乙基苯甲酰胺;(±)-顺-4-(α-(4-烯丙基-3,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二乙基苯甲酰胺;顺-4-(α-(3,5-二甲基-4-(甲基烯丙基)-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二乙基苯甲酰胺;和其可药用盐。20.根据权利要求19的方法,其中的化合物为(-)-4-((αR)-α-((2R,5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二乙基苯甲酰胺或其可药用盐。21.一种用于筛选可缓减呼吸抑制的阿片样化合物的方法,该方法包括在受体组织中对缓减呼吸抑制的候选化合物进行活性逆转试验,以确定所述缓减呼吸抑制的候选化合物是否可以在受体组织中调解由呼吸抑制组合物引起的呼吸抑制作用,其中,在下式的抗呼吸抑制缓减的化合物或其可药用酯或盐存在和不存在的条件下进行所述活性逆转试验的比较试验其中Ar为5-或6-元碳环或杂环芳环,环原子选自碳、氮、氧和硫,在其第一个碳原子上具有取代基Y,在其第二个环碳原子上具有取代基R1,Y选自氢;卤素;C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基;C1-C6卤代烷基;C1-C6烷氧基;C3-C6环烷氧基;式SR8的硫化物,其中,R8为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基;式SOR8的亚砜,其中,R8与上述相同;式SO2R8的砜,其中,R8与上述相同;腈;C1-C6酰基;式NHCO2R8的烷氧羰基氨基(氨基甲酰基),其中,R8与上述相同;羧酸,或其酯、酰胺或其盐;式CH2NR9R10的氨甲基,其中,R9和R10可相同或不同,可为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C2-C6羟烷基、C2-C6甲氧基烷基、C3-C6环烷基,或C5-C10芳基,或R9和R10合在一起可形成5或6个原子的环,该环原子选自N和C;式CONR9R10的甲酰胺或其与C2-C30肽的共轭物,其中,R9和R10与上述相同;和式SO2NR9R10的磺酰胺,其中,R9和R10与上述相同;Z选自羟基,其酯;羟甲基,其酯;和氨基,其甲酰胺和磺酰胺;G为碳或氮;R1为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基;R2为为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基;R3、R4和R5可相同或不同,彼此独立地选自氢和甲基,并且,其中,R3、R4或R5中至少有一个不是氢,条件是甲基基团的总数不超过2,或者,R3、R4和R5中任两个基团合在一起形成1-3个碳原子的桥;R6选自氢;C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基;C3-C6环烷基;具有C5-C10芳基和C1-C6烷基部分的芳烷基;具有C1-C4烷氧基和C1-C4烷基部分的烷氧基烷基;C2-C4氰基烷基;C2-C4羟烷基;具有C1-C4烷基部分的氨基羰基烷基;和R12COR13,其中,R12为C1-C4亚烷基,和R13为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;和R7为氢或氟;以确定候选化合物的活性是否由于存在式(I)的抗缓减化合物而在组织位点基本逆转,从而表明候选的缓减呼吸抑制的化合物对由于使用其它治疗剂而引发的呼吸抑制的缓减有潜在的生物功效。22.根据权利要求21的方法,其中,式(I)的抗缓减化合物选自(-)-4-((αS)-α-((2R,5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二乙基苯甲酰胺;(-)-4-((αS)-α-((2R,5R)-2,5-二甲基-4-丙基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二乙基苯甲酰胺;顺-4-(α-(4-((Z)-2-丁烯基)-3,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-羟基苄基)-N,N-二乙基苯甲酰胺;和其可药用盐。23.一种药物组合物,其包含(1)有效量的引起呼吸抑制、肌肉强直和/或恶心/呕吐作为其不希望出现的副作用的生物活性化合物;和(2)一种δ受体激动剂。24.一种药物组合物,其包含(1)有效量的引起呼吸抑制、肌肉强直和/或恶心/呕吐作为其不希望出现的副作用的生物活性化合物;和(2)一种选自下组的δ受体激动剂I.[D-Pen2,D-Pen5]-(脑啡肽);II.δ啡肽I;III.δ啡肽II;IV.下式的δ激动剂化合物或其可药用酯或盐其中Ar为5-或6-元碳环或杂环芳环,环原子选自碳、氮、氧和硫,并且在其第一个碳原子上具有取代基Y,在其第二个环碳原子上具有取代基R1,Y选自氢;卤素;C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基;C1-C6卤代烷基;C1-C6烷氧基;C3-C6环烷氧基;式SR8的硫化物,其中,R8为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C6环烷基、具有C5-C10芳基部分和C1-C6烷基部分的芳烷基或C5-C10芳基;式SOR8的亚砜,其中,R8与上述相同;式SO2R8的砜,其中,R8与上述相同;腈;C1-C6酰基;式NHCO2R8的烷氧羰基氨基(氨基甲酰基),其中,R8与上述相同;羧酸,或其酯、酰胺或其盐;式CH2NR9R10的氨甲基,其中,R9和R10可相同或不同,可为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C2-C6羟烷基、C2-C6甲氧基烷基、C3-C6环烷基,或C5-C10芳基,或R9和R10合在一起可形成5或6个原子的环,该环原子选自N和C;式CONR9R10的甲酰胺或其与C2-C30肽的共轭物,其中,R9和R10与上述相同;和式SO2NR9R10的磺酰胺,其中,R9和R10与上述相同;Z选自羟基,其酯;羟甲基,其酯;和氨基,其甲酰胺和磺酰胺;G为碳或氮;R1为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基;R2为为氢、卤素或C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基;R3、R4和R5可相同或不同,彼此独立地选自氢和甲基,并且...
【专利技术属性】
技术研发人员:张宽仁,小罗伯特W麦克纳特,休O佩蒂特,迈克尔J毕晓普,
申请(专利权)人:阿尔当药物公司,
类型:发明
国别省市:US[]
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