顺式取代-取代氨基环烷基吡咯烷衍生物制造技术

＊＊＊ 提供一种抗菌活性优良而且安全性优良的抗菌药。本发明专利技术是右式（Ⅰ）所示化合物、其盐以及它们的水合物。式中，Ｒ↑［１］：氢原子、烷基，Ｒ↑［２］：氢原子、烷基，Ｒ↑［３］、Ｒ↑［５］：氢原子，Ｒ↑［４］：羟基、卤素原子、氨基甲酰基、烷基、烷氧基、烷硫基，Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］：氢原子、烷基，ｎ：１～３的整数，Ｒ↑［４］与（Ⅲ）式吡咯烷环上的取代基为顺式构型。Ｑ表示（ａ）式所示部分结构。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及作为药物、兽药、渔业用药或抗菌性防腐剂有用的抗菌性化合物，还涉及含有该化合物的抗菌药、抗菌性制剂。
技术介绍
自发现诺氟沙星以来，喹诺酮类合成抗菌药的抗菌活性和药动学得到了改善，多数化合物在临床上可以用作几乎对全身性感染疾病有效的化学治疗药。但是，近年来在临床上对这些药物敏感性低的细菌日益增加。另外，例如对β-内酰胺类抗生素不敏感的金黄色葡萄球菌(MRSA)，对喹诺酮类合成抗菌药以外的药物具有耐受性的细菌中对喹诺酮类合成抗菌药敏感性降低的细菌也日益增加。因此，在临床上希望开发一种高效的药物。另外，已知与非甾体类抗炎药同时服用时可以诱发痉挛，或其具有光毒性样副作用等，需要开发一种更安全的喹诺酮。专利技术公开基于上述事实，本专利技术人为了提供一种满足上述条件的优良化合物进行了悉心的研究，结果发现下述式(I)所示顺式取代-取代氨基环烷基吡咯烷衍生物、其盐以及它们的水合物具有广谱抗菌性，特别是对格兰氏阳性菌，包括MRSA在内对喹诺酮有耐受性的细菌，具有很强的抗菌活性，同时也具备良好的药动学、安全性，从而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术涉及下述式(I)所示化合物、其盐以及它们的水合物。 {式中，R1表示氢原子或1～6碳的烷基，R2表示氢原子或1～6碳的烷基，该烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和1～6碳的烷氧基中1种以上的基团作为取代基，R3和R5表示氢原子，R4表示羟基、卤素原子、氨基甲酰基、1～6碳的烷基、1～6碳的烷氧基或1～6碳的烷硫基，其中烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和1～6碳的烷氧基中1种以上的基团作为取代基，该R4与下式吡咯烷环上的取代基 是顺式构型。R6和R7分别独立的表示氢原子或1～6碳的烷基，n表示1～3的整数，Q表示下式所表示部分结构。 〔式中R8表示1～6碳的烷基、2～6碳的烯基、1～6碳的卤代烷基、可以带有取代基的3～6碳的环烷基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、1～6碳的烷氧基或1～6碳的烷基氨基， R9表示氢原子或1～6碳的烷硫基，该R9与上述R8也可以一起形成包括一部分母核在内的环状结构，这样形成的环也可以含有硫原子作为环的构成原子，而且该环也可以具有1～6碳的烷基作为取代基。R10表示氢原子、氨基、羟基、硫醇基、卤代甲基、1～6碳的烷基、2～6碳的烯基、2～6碳的炔基或1～6碳的烷氧基，其中氨基也可以具有选自甲酰基、1～6碳的烷基和2～5碳的酰基中1种以上的基团作为取代基。X1表示卤素原子或氢原子，A1表示氮原子或式(II)所表示部分结构。 (式中，X2表示氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、1～6碳的烷基、2～6碳的烯基、2～6碳的炔基或1～6碳的烷氧基，其中氨基也可以具有甲酰基、1～6碳的烷基和2～5碳的酰基中1种以上的基团作为取代基，而且该X2与上述R8也可以一起形成包括一部分母核在内的环状结构，这样形成的环也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为环的构成原子，而且该环也可以具有1～6碳的烷基作为取代基。)A2和A2分别表示氮原子或碳原子，A2、A3和与其结合的碳原子以及它们之间的虚线所表示的键形成部分结构(下式)＞C＝C(A1＝)-N(R8)-或部分结构(下式)＞N-C(A1＝)＝C(R8)-Y表示氢原子、苯基、乙酰氧甲基、三甲基乙酰氧甲基、乙氧羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5-茚满基、酞嗪基(phthalidinyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、1～6碳的烷基、2～7碳的烷氧基甲基或1～6碳的亚烷基与苯基构成的苯基烷基。〕} 而且本专利技术涉及式(I)中Q为下式 或下式 (上式中R8、R9、R10、A1、X1和Y与上述定义相同)；所示结构的上述化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)中Q为式 (式中R8、R9、R10、A1、X1和Y与上述定义相同)；所示结构的上述化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)中Q为6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-10-基(下式) 的上述化合物、其盐以及它们的水合物；式(I)中的Q为8-氨基-6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-10-基(下式) 的上述化合物、其盐以及它们的水合物；式(I)中Q为5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基(下式) 的上述化合物、其盐以及它们的水合物；式(I)中Q为5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-7-基(下式) 的上述化合物、其盐以及它们的水合物；上述式(I)中Q为3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基(下式) 的上述化合物、其盐以及它们的水合物；式(I)中的取代基R4为卤素原子的上述化合物、其盐以及它们的水合物；式(I)中的取代基R4为氟原子的上述化合物、其盐以及它们的水合物；式(I)中n为1或2的上述化合物、其盐以及它们的水合物；式(I)中n为1的上述化合物、其盐以及它们的水合物；式(I)中的取代基R4为氟原子，n为1或2的上述化合物、其盐以及它们的水合物；式(I)中的取代基R4为氟原子，n为1的上述化合物、其盐以及它们的水合物；式(I)中的取代基R8为卤代环丙基的上述化合物、其盐以及它们的水合物；式(I)中的取代基R8为1，2-顺-2-卤代环丙基的上述化合物、其盐以及它们的水合物；式(I)中的取代基R8为立体化学单一的取代基的上述化合物、其盐以及它们的水合物；式(I)中的取代基R8为(1R，2S)-2-卤代环丙基的上述化合物、其盐以及它们的水合物；式(I)中的取代基R8为(1R，2S)-2-氟代环丙基的上述化合物、其盐以及它们的水合物；式(I)化合物为立体化学单一的化合物的上述化合物、其盐以及它们的水合物；取代基X1为卤素原子的上述化合物、其盐以及它们的水合物；取代基X1为氟原子的上述化合物、其盐以及它们的水合物；10-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、其盐以及它们的水合物；8-氨基-10-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸、其盐以及它们的水合物；5-氨基-7-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其盐以及它们的水合物；5-氨基-7-〔4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基〕-6-氟-本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述式（Ⅰ）所示化合物、其盐以及它们的水合物，＊＊＊ （Ⅰ）｛式中，Ｒ↑［１］表示氢原子或１～６碳的烷基，Ｒ↑［２］表示氢原子或１～６碳的烷基，该烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和１～６碳的烷氧基中１种以上的基团作为取代基， Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］表示氢原子，Ｒ↑［４］表示羟基、卤素原子、氨基甲酰基、１～６碳的烷基、１～６碳的烷氧基或１～６碳的烷硫基，其中烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和１～６碳的烷氧基中１种以上的基团作为取代基，该Ｒ↑［４］与下式吡咯烷环 上的取代基：＊＊＊是顺式构型，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］分别独立的表示氢原子或１～６碳的烷基，ｎ表示１～３的整数，Ｑ表示下式所表示的部分结构，＊＊＊［式中Ｒ↑［８］表示１～６碳的烷基、２～６碳的烯基、１～６碳的卤代烷 基、可以带有取代基的３～６碳的环烷基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、１～６碳的烷氧基或１～６碳的烷基氨基，Ｒ↑［９］表示氢原子或１～６碳的烷硫基，该Ｒ↑［９］与上述Ｒ↑［８］也可以一起形成包括一部分母核在内的环状结构 ，这样形成的环也可以含有硫原子作为环的构成原子，而且该环也可以具有１～６碳的烷基作为取代基。Ｒ↑［１０］表示氢原子、氨基、羟基、硫醇基、卤代甲基、１～６碳的烷基、２～６碳的烯基、２～６碳的炔基或１～６碳的烷氧基，其中氨基也可以具有选自甲 酰基、１～６碳的烷基和２～５碳的酰基中１种以上的基团作为取代基，Ｘ↑［１］表示卤素原子或氢原子，Ａ↑［１］表示氮原子或式（Ⅱ）所表示部分结构，＊＊＊ （Ⅱ）（式中，Ｘ↑［２］表示氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲 氧基、１～６碳的烷基、２～６碳的烯基、２～６碳的炔基或１～６碳的烷氧基，其中氨基也可以具有甲酰基、１～６碳的烷基和２～５碳的酰基中１种以上的基团作为取代基，而且该Ｘ↑［２］与上述Ｒ↑［８］也可以一起形成包括一部分母核在内的环状结构， 这样形成的环也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为环的构成原子，而且该环也可以具有１～６碳的烷基作为取代基）Ａ↑［２］和Ａ↑［３］分别独立地表示氮原子或碳原子，Ａ↑［２］、Ａ↑［３］和与其结合的碳原子形成部分结构（下式）：＞Ｃ＝Ｃ（Ａ ↑［１］＝）－Ｎ（Ｒ↑［８］）－或部分结构（下式）：＞Ｎ－Ｃ（Ａ↑［１］＝）＝Ｃ（Ｒ↑［８］）－Ｙ表示氢原子、苯基、乙酰氧甲基...

【技术特征摘要】
JP 1997-5-21 131413/97;JP 1997-5-29 140643/971.下述式(I)所示化合物、其盐以及它们的水合物，{式中，R1表示氢原子或1～6碳的烷基，R2表示氢原子或1～6碳的烷基，该烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和1～6碳的烷氧基中1种以上的基团作为取代基，R3和R5表示氢原子，R4表示羟基、卤素原子、氨基甲酰基、1～6碳的烷基、1～6碳的烷氧基或1～6碳的烷硫基，其中烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和1～6碳的烷氧基中1种以上的基团作为取代基，该R4与下式吡咯烷环上的取代基是顺式构型，R6和R7分别独立的表示氢原子或1～6碳的烷基，n表示1～3的整数，Q表示下式所表示的部分结构，〔式中R8表示1～6碳的烷基、2～6碳的烯基、1～6碳的卤代烷基、可以带有取代基的3～6碳的环烷基、可以带有取代基的芳基、可以带有取代基的杂芳基、1～6碳的烷氧基或1～6碳的烷基氨基，R9表示氢原子或1～6碳的烷硫基，该R9与上述R8也可以一起形成包括一部分母核在内的环状结构，这样形成的环也可以含有硫原子作为环的构成原子，而且该环也可以具有1～6碳的烷基作为取代基。R10表示氢原子、氨基、羟基、硫醇基、卤代甲基、1～6碳的烷基、2～6碳的烯基、2～6碳的炔基或1～6碳的烷氧基，其中氨基也可以具有选自甲酰基、1～6碳的烷基和2～5碳的酰基中1种以上的基团作为取代基，X1表示卤素原子或氢原子，A1表示氮原子或式(II)所表示部分结构，(式中，X2表示氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、1～6碳的烷基、2～6碳的烯基、2～6碳的炔基或1～6碳的烷氧基，其中氨基也可以具有甲酰基、1～6碳的烷基和2～5碳的酰基中1种以上的基团作为取代基，而且该X2与上述R8也可以一起形成包括一部分母核在内的环状结构，这样形成的环也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为环的构成原子，而且该环也可以具有1～6碳的烷基作为取代基)A2和A3分别独立地表示氮原子或碳原子，A2、A3和与其结合的碳原子形成部分结构(下式)＞C＝C(A1＝)-N(R8)-或部分结构(下式)＞N-C(A1＝)＝C(R8)-Y表示氢原子、苯基、乙酰氧甲基、三甲基乙酰氧甲基、乙氧羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5-茚满基、酞嗪基(phthalidinyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、1～6碳的烷基、2～7碳的烷氧基甲基或1～6碳的亚烷基与苯基构成的苯基烷基〕}。2.如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)中Q具有下式所示结构或具有下式所示结构(上式中R8、R9、R10、A1、X1和Y与上述定义相同)。3.如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)中Q具有下式所示结构(式中R8、R9、R10、A1、X1和Y与上述定义相同)。4.如权利要求1～3中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)中Q为6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-10-基。5.如权利要求1～3中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)中Q为8-氨基-6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-10-基。6.如权利要求1～3中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)中Q为5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基。7.如权利要求1～3中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)中Q为5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-7-基。8.如权利要求1～3中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，式(I)中Q为3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基。9.如权利要求1～8中任意一项所述中的化合物、其盐以及它们的水合物，取代基R4为卤素原子。10.如权利要求1～8...

【专利技术属性】
技术研发人员：竹村真，高桥寿，杉田和幸，大木仁，宫内智，宫内理江，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]