吲哚和2,3-二氢吲哚衍生物、它们的制备及用途制造技术

Ｒ↑［３］－＊－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ａ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及具有式（Ⅰ）的吲哚和２，３－二氢吲哚衍生物、它的对映异构体或其混合物、或它们的酸加成盐，其中Ａ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｗ、Ｘ、Ｙ如说明书所述，该化合物是有效的５－羟色胺再摄取抑制剂，并具有５－ＨＴ↓［１Ａ］拮抗活性。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的吲哚和2，3-二氢吲哚衍生物，该化合物是有效的5-羟色胺再摄取抑制剂、含有这些化合物的药物组合物和它们的治疗对5-羟色胺再摄取抑制作用或5-HT1A受体拮抗作用敏感的功能失调或疾病地用途。本专利技术化合物还对5-HT1A受体具有拮抗活性，并且被认为特别适用于抑郁症的治疗。
技术介绍
与第一代抗抑郁药物(三环化合物和非选择性的MAO抑制剂)相比，选择性的5-羟色胺(或5-TH)再摄取抑制剂(SSRI)如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰在治疗抑郁症方面表现出较大的进步，因为它们具有的副作用更少且厉害程度较小。第一代抗抑郁药物引起的副作用如此严重，使得一些病人撤出治疗。现用的SSRI和所有其它抗抑郁药物都有一个严重的缺陷，即必须要经过数周的治疗才能产生治疗效果。药效起动的滞后是一个严重的问题，尤其是对治疗强烈的抑郁症患者和有自杀倾向的病人。此外，有三分之一的患者对SSRI不敏感。鼠的电生理学实验已经表明，SSRI的急性给药能降低啮齿动物脑内背缝核心的5-HT神经元的激动，用SSRI持续治疗会使得5-HT神经元的激动活性正常化(Arborelius，L.等人，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1995，352，157；Gartside，S.E.等人，Br.J.Pharmacol.1995，115，1064；Chaput，Y.等人，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1986，33，342)。此外还表明，5-HT神经元激动活性的恢复与体树状的(somatodendritic)5-HT1A自身受体的失敏有关(Le Poul，E.等人，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1995，352，141；Invernizzi，R.等人，Eur.J.Pharmacol.1994，260，243)。因此有人提出，SSRI和一种能引起5-HT1A受体在反馈机制运作下的迅速失敏或抑制的药剂同时给药，将会导致抗抑郁效果的快速启动(Artigas，F.等人，Trends Neurosci.1996，19，387；De Vry，J.DrugNews Perspec.1996，9，270)。一种抑制5-羟色胺再摄取的化合物和5-HT1A受体拮抗剂联合给药的效果已经在一些研究中进行了评价(Innis，R.B.等人，Eur.J.Pharmacol.1987，143，p195-204和Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol.1995，115，p1064-1070；Blier，P.等人，Trends Pharmacol.Sci.1994，15，220)，在这些研究中发现5-HT1A受体拮抗剂能阻止由5-羟色胺再摄取抑制剂的急性给药所引起的激动活性的降低。另外，联合使用吲哚洛尔(一种知名的5-HT1A受体和β-肾上腺素受体拮抗剂)和SSRI的治疗已经在临床试验中得到了评价，据报道病人的心境在一周之内获得显著的改善。此外，对现用的抗抑郁药物治疗不敏感的病人，吲哚洛尔和SSRI联合给药也显示出良好的效果(Artigas F.等人，Arch.Gen.Psychiary，1994，51，p248-251和Blier，P.等人，J.Clin.Phychopharmacol.1995，15，p217-222)。几个已申请的专利中，包括了联合使用5-HT1A拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂来治疗抑郁症(见EP-A2-687472和EP-A2-714663)。在EP-A1-529462中公开了一些具有下面通式的1，4-苯并二噁烷衍生物 其中，B是任选取代的吲哚-3-基，Q是CnH2n，其中n是1、2、3、4、5或6。据说这些化合物具有5-羟色胺激动活性和5-羟色胺拮抗作用以及5-羟色胺再摄取抑制活性，可用作抗焦虑药、抗抑郁药、抗高血压药和脑保护剂。在专利US 5200948中，Perregaard等人公开了具有下式的相关的吲哚、吲唑、2-吲哚酮和它们的2，3-二氢衍生物 其中X是-CH-、-CH2-、-NH-或-CO-；Ar是 其中Y是O或S，Z是O、S或-CH-，以及n是1、2或3。这些化合物是有价值的5-HT1A受体配体。专利技术目的本专利技术的目的是提供具有有效的5-羟色胺再摄取抑制活性以及对5-HT1A受体具有拮抗性能的化合物，该化合物可用作快速起作用的药物，治疗情感性精神疾病，如抑郁症。本专利技术的另一个目的是提供一种含有上述化合物作为活性成分的药物组合物。专利技术概要本专利技术特别包括以下内容，彼此独立或相互组合。具有下式的吲哚或2，3-二氢吲哚衍生物、它的对映异构体或其混合物、或它们的酸加成盐， 其中X是-O-、-S-或-CR4R5-；和Y是-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-；或者X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7；Z是-O-或-S-；W是N、C或CH；A是选自式(II)、(III)和(IV)表示的基团 其中的虚线是指一个任选的键；R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、羟基、甲酰基、酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、硝基和氰基和芳基或芳烷基其中芳基可被卤素、三氟甲基，烷氧基，羟基，氨基，烷氨基，硝基和氰基取代；R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢和烷基；以及R11选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基和甲酰基。在本专利技术的一个实施方案中，Z是-O-，其它取代基如上所定义。在本专利技术的另一个实施方案中，Z是-S-，其它取代基如上所定义。在本专利技术的第三个实施方案中，A是式(II)基团，其它取代基如上所定义。在本专利技术的第四个实施方案中，A是式(III)基团，其它取代基如上所定义。在本专利技术的第五个实施方案中，A是式(IV)基团，其它取代基如上所定义。在本专利技术的一个具体实施方案中，A是式(II)基团和Z是-O-，A是式(III)基团和Z是-O-，A是式(IV)基团和Z是-O-；A是式(II)基团和Z是-S-，A是式(III)基团和Z是-S-，A是式(IV)基团和Z是-S-；在本专利技术进一步的实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8和R9选自氢或甲基。根据本专利技术的化合物实例是3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2-甲基-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-4-氯-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）的吲哚或２，３－二氢吲哚衍生物、它的对映异构体或其混合物、或它们的酸加成盐， Ｒ↑［３］－＊＊＊－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ａ （Ⅰ） 其中： Ｘ是－Ｏ－、－Ｓ－或－ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］－；和 Ｙ是－ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］－、－ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］－ＣＲ↑［８］Ｒ↑［９］－或－ＣＲ↑［６］＝ＣＲ↑［７］－；或者 Ｘ和Ｙ一起形成基团－ＣＲ↑［４］＝ＣＲ↑［５］－或－ＣＲ↑［４］＝ＣＲ↑［５］－ＣＲ↑［６］Ｒ↑［７］； Ｚ是－Ｏ－或－Ｓ－； Ｗ是Ｎ、Ｃ或ＣＨ； Ａ是选自式（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅳ）表示的基团 ＊＊＊ 其中的虚线是指一个任选的键； Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、羟基、甲酰基、酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、硝基和氰基； Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］各自独立地选自氢和烷基；以及 Ｒ↑［１１］选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基和甲酰基。...

【技术特征摘要】
DK 1997-7-25 0892/971.具有式(I)的吲哚或2，3-二氢吲哚衍生物、它的对映异构体或其混合物、或它们的酸加成盐，其中X是-O-、-S-或-CR4R5-；和Y是-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-；或者X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7；Z是-O-或-S-；W是N、C或CH；A是选自式(II)、(III)和(IV)表示的基团其中的虚线是指一个任选的键；R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、羟基、甲酰基、酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、硝基和氰基；R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢和烷基；以及R11选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基和甲酰基。2.根据权利要求1的化合物，其中Z是-O-。3.根据权利要求1的化合物，其中Z是-S-。4.根据权利要求1的化合物，其中A是式(II)基团。5.根据权利要求1的化合物，其中A是式(III)基团。6.根据权利要求1的化合物，其中A是式(IV)基团。7.根据权利要求2的化合物，其中A是式(II)基团。8.根据权利要求2的化合物，其中A是式(III)基团。9.根据权利要求2的化合物，其中A是式(IV)基团。10.根据权利要求3的化合物，其中A是式(II)基团。11.根据权利要求3的化合物，其中A是式(III)基团。12.根据权利要求3的化合物，其中A是式(IV)基团。13.根据权利要求1-12任一项的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9选自氢或甲基。14.根据权利要求1的化合物，是3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2-甲基-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-4-氯-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-甲氧基-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(6-氯-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-甲基-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(6-氯-1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，5-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻吩-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1 H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：EK莫尔特岑，JK珀雷加尔德，I米克尔森，GP史密斯，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]