阿仑膦酸的药物组合物及其在制备抑制人的骨吸收的药物中的用途制造技术

披露了用于哺乳动物抑制骨吸收，同时，能减少胃肠副作用发生或可能发生的方法。还披露了用于实施本文所披露的治疗方法的药用组合物和药盒。所述化合物是选自下列一组的双膦酸类：阿仑膦酸类、西马膦酸类、氯屈膦酸类、替鲁膦酸类、羟乙二膦酸类、衣班膦酸类、瑞日膦酸类、吡膦酸类、帕米膦酸类、唑仑膦酸类，视需要与组胺Ｈ２拮抗剂相结合使用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
抑制骨吸收的方法相关申请的交叉引用本专利技术涉及申请日为1998年4月15日的美国申请流水号09/060,419和申请日为1997年7月23日的美国临时申请流水号60/053,535和申请日为1997年7月22日的美国临时申请流水号60/053,351申请，以上专利申请的内容被收作本文参考。本专利
本专利技术涉及用于哺乳动物中抑制骨吸收，同时，减少胃肠副作用的发生或可能发生的口服方法。所述方法包括按照连续方案给需要治疗的哺乳动物口服单位剂量的药物有效量双膦酸类，该方案具有一定用药间隔选自每周1次用药，每周2次用药，每2周1次用药，每月2次用药。本专利技术还涉及用于实施所述方法的药用组合物和药盒。本专利技术背景人类和其它哺乳动物的多种疾病涉及异常的骨吸收或与之相关。这些疾病包括(但不限于)骨质疏松、佩吉特氏(Paget)病、假体周骨损失或骨质溶解、和恶性高血钙病。所述疾病中最常见的是骨质疏松，这种病在绝经后女性中的发病表现最为常见。骨质疏松是以骨质量低和骨组织的微结构损伤为特征的系统性骨骼疾病，其后果是增加了骨骼的脆性和容易骨折。由于骨质疏松以及与骨损失相关的其它疾病是慢性疾病，据信，适当的治疗通常要求慢性处置。被称为破骨细胞的多核细胞决定着通过一种被称为骨吸收的过程引起的骨损失。众所周知的是，双膦酸类是破骨骨吸收的选择性抑制剂，这使得所述化合物成为治疗或预防由异常骨吸收引起的或与异常骨吸收相关的多种全身性或局部骨吸收疾病的重要治疗剂。参见H.Fleisch，“用于骨疾病的双膦酸类，从实验室到患者”，第2版，Parthenon出版(1995)，该书被全文收作本文的参考文献。目前，已有有效的双膦酸类化合物阿仑膦酸类的大量临床前资料和临床资料。有证据表明，其它双膦酸类，如瑞日膦酸类、替鲁膦酸类、衣班膦酸类和唑仑膦酸类具有很多与阿仑膦酸类相同的特性，包括作为破骨骨吸收抑制剂的高效力。较早的双膦酸类化合物-羟乙二膦酸类也能抑制骨吸收。不过，与更有效的双膦酸类不同，羟乙二膦酸类在临床使用的剂量下会妨碍矿物化，并可能导致骨软化，即一种会导致不希望的骨矿化减弱的疾病。参见Boyce，B.F.Fogelman，I.，Ralston，S.等(1984)Lancet 1(8381)，pp.821-824(1984)，和Gibbs，C.J.，Aaron，J.E.；Peacock，M.(1986)“英国医学杂志”292，pp.1227-1229(1986)，以上两篇文献被全文收作本文的参考文献。双膦酸类尽管具有治疗作用，但不易通过胃肠道吸收。参见B.J.Gertz等，“阿仑膦酸钠的临床药理学，骨质疏松抑制”，增补3S13-16(1993)和B.J.Gertz等，“阿仑膦酸类的口服生物利用率的研究”，“临床药理学&治疗”，第58卷，No3，pp.288-298，1995年9月，以上文献被全文收作本文的参考文献。业已利用静脉给药法克服了这种生物利用率问题。不过，静脉服用费用高，并且不方便，特别是当必须对患者进行持续数小时的静脉输液并重复进行时尤其如此。如果需要口服双膦酸类，必须服用较大剂量，以补偿胃肠道的低生物利用率。为了克服这种低生物利用率，通常建议患者在空腹时服用所述双膦酸类，并且，在服用后至少过30分钟再进食。不过，很多患者发现这种每天进行的禁食很不方便。而且，口服还伴有胃肠副作用，特别是对食管的不利作用。参见Fleisch的文献(同上)。这些作用似乎与双膦酸类在食管中的刺激作用相关，这一问题会由于回流胃酸的存在而加剧。例如，双膦酸类、帕米膦酸类与食管溃疡相关。参见E.G.Lufkin等，“帕米膦酸类胃肠道忍受性未被认识的问题，骨质疏松国际交流”，4320-322(1994)，该文献被全文收作本文的参考文献。尽管不是一个普通问题，但阿仑膦酸类的使用与食管炎和/或食管溃疡相关。参见P.C.De Groen等，“与使用阿仑膦酸类相关的食管炎”，“新英格兰医学杂志”，335卷，No.124，pp.1016-1021(1996)，D.O.Castell，“Pill食管炎-阿仑膦酸类治疗病历”，“新英格兰医学杂志”，335卷，No.124，pp.1058-1059(1996)，和U.A.Liberman等，“食管炎和阿仑膦酸类”，“新英格兰医学杂志”，335卷，No.124，pp.1069-1070(1996)，以上文献被全文收作本文的参考文献。业已证实双膦酸类胃肠道副作用的程度随着剂量的加大而提高。参见C.H.Chestnut等，“绝经后骨质疏松女性的阿仑膦酸类治疗多剂量对骨质量和骨重建的影响”，“美国医学杂志”，99卷，pp.144-152(1995年8月)，该文献被全文收作本文的参考文献。另外，这种食管副作用似乎在未服用含有适量液体的双膦酸类的患者，或在服用后不久即躺下的患者(因为增加了食管回流的机会)中更普遍。现有的口服双膦酸类疗法通常分成两类(1)使用连续的每日治疗疗法，和(2)使用治疗和休息阶段循环方案疗法。连续的每日治疗方案通常涉及长期给药较低剂量的双膦酸类化合物，其目的是在治疗期的过程中输送所需的累积治疗剂量。不过，连续的每天服药因为反复的、连续的、和累积性刺激胃肠道而导致不利的胃肠道作用潜在危害。另外，因为双膦酸类应当在禁食之后空腹服用，并保持直立姿势至少30分钟，许多患者发现每天用药十分麻烦。这些因素因此影响了患者的合作，严重时甚至需要中断治疗。由于某些双膦酸类，如羟乙二膦酸类每天服用，几天以后，确实会导致骨矿化下降，即骨软化的缺陷，提出了周期性治疗方案。被全文收作本文参考文献的1988年8月2日授予Flora等的US4,761,406披露了一种为了减轻骨矿化减弱，同时又能提供治疗性抗吸收作用的周期性方案。一般，周期性方案的特征是与连续治疗方案相反是间断性的，并具有双膦酸类给药治疗期和使双膦酸类的系统水平恢复到基础水平的非治疗阶段。不过，与连续用药相比，所述周期性方案似乎会导致治疗性抗吸收效力减弱。有关瑞日膦酸类的资料表明，对于增加抗骨吸收效果来说，周期性用药确实不如连续的每日用药有效。参见L.Mortensen等，“通过瑞日膦酸类预防早期绝经后骨损失”，“骨质和矿物研究杂志”，10卷，增补1，p.s140(1995)，该文献被全文收作本文参考文献。另外，所述周期性方案未消除或降低不利的胃肠道作用，因为这种方案通常使用每日多剂量用药阶段。另外，周期性方案使用起来比较麻烦，并具有患者不愿接受的缺陷，因此，损害了其治疗效力。被全文收作本文参考文献的于1994年11月22日授予Strein的US5,366,965，试图通过口服、皮下、或静脉内施用多膦酸类化合物解决不利的胃肠作用问题，按照具有骨吸收抑制阶段和非治疗恢复阶段的间断用药方案进行。不过，该方案具有不连续和不规律的缺陷，并且需要20到120天的非治疗阶段。被全文收作本文的参考文献的授予Goodship等的公开于1995年11月16日的PCT申请WO95/30421披露了用各种双膦酸类化合物预防假肢松动和移动的方法。披露了每周1次服用部分双膦酸类剂量的方法。不过，该参考文献未能具体解决不利的胃肠作用问题或者披露较大或多个剂量给药法。从现有的知识可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抑制哺乳动物骨吸收的方法，该方法包括按照连续方案以单位剂量给所述哺乳动物口服药物有效量的双膦酸类，所述方案选用下列用药间隔：每周１次用药，每周２次用药，每２周１次用药和每月２次用药。

【技术特征摘要】
US 1997-7-22 60/053351;US 1997-7-23 60/053535;US 11.一种用于抑制哺乳动物骨吸收的方法，该方法包括按照连续方案以单位剂量给所述哺乳动物口服药物有效量的双膦酸类，所述方案选用下列用药间隔每周1次用药，每周2次用药，每2周1次用药和每月2次用药。2.如权利要求1的方法，其中，所述双膦酸类选自下列一组阿仑膦酸类、西马膦酸类、氯屈膦酸类、替鲁膦酸类、羟乙二膦酸类、衣班膦酸类、瑞日膦酸类、吡膦酸类、帕米膦酸类、唑仑膦酸类，其可药用的盐，及其混合物。3.如权利要求1的方法，其中，所述双膦酸类选自下列一组阿仑膦酸类，其可药用的盐，及其混合物。4.如权利要求3的方法，其中，所述可药用的盐是阿仑膦酸一钠三水合物。5.如权利要求4的方法，其中，所述哺乳动物是人类。6.一种用于治疗需要治疗的哺乳动物骨质疏松的方法，该方法包括按照连续方案以单位剂量给所述哺乳动物口服药物有效量的双膦酸类，所述方案选用下列用药间隔每周1次用药，每周2次用药，每2周1次用药和每月2次用药。7.如权利要求6的方法，其中，所述哺乳动物是人类。8.如权利要求7的方法，其中，所述用药间隔是每周1次，而所述单位剂量以阿仑膦酸活性物为基础计算，含有大约70mg的阿仑膦酸一钠三水合物。9.如权利要求7的方法，其中，所述用药间隔是每周2次，而所述单位剂量以阿仑膦酸活性物为基础计算，含有大约35mg的阿仑膦酸一钠三水合物。10.如权利要求7的方法，其中，所述用药间隔是每2周1次，而所述单位剂量以阿仑膦酸活性物为基础计算，含有大约140mg的阿仑膦酸一钠三水合物。11.如权利要求7的方法，其中，所述用药间隔是每月2次，而所述单位剂量以阿仑膦酸活性物为基础计算，含有大约140mg的阿仑膦酸一钠三水合物。12.一种为需要预防的哺乳动物预防骨质疏松的方法，该方法包括按照连续方案以单位剂量给所述哺乳动物口服药物有效量的双膦酸类，所述方案选用下列用药间隔每周1次用药，每周2次用药，每2周1次用药和每月2次用药。13.如权利要求12的方法，其中，所述哺乳动物是人类。14.如权利要求13的方法，其中，所述用药间隔是每周1次，而所述单位剂量以阿仑膦酸活性物为基础计算，含有大约35mg的阿仑膦酸一钠三水合物。15.如权利要求13的方法，其中，所述用药间隔是每周2次，而所述单位剂量以阿仑膦酸活性物为基础计算，含有大约17.5mg的阿仑膦酸一钠三水合物。16.如权利要求13的方法，其中，所述用药间隔是每2周1次，而所述单位...

【专利技术属性】
技术研发人员：AG戴福蒂斯，AC桑托拉二世，AJ雅特斯，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]