新的季戊四醇衍生物、其制备与应用以及合成该衍生物的中间体产物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及权利要求书中所定义的由季戊四醇衍生的新化合物，即式（Ⅻ）和（ⅩⅥ）化合物，它们可以用作药物活性物质，特别是用作治疗心脏和循环疾病的药物活性物质。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的季戊四醇衍生物、其制备与应用以及合成该衍生物的中间体产物的制作方法专利技术的范围本专利技术涉及新的季戊四醇衍生物、其制备与应用以及合成该衍生物的中间体，该新的衍生物特别适于用作药物产品。 已知的
技术介绍
有机硝酸酯例如甘油三硝酸酯(GTN)(Murrel，Lancet80，113，151(1879))、季戊四醇四硝酸酯(PETN)(Risemann等，Circulation，Vol.XVII，22(1958)，US-PS-2 370 437)、异山梨醇-5-一硝酸酯(ISMN)(DE-OS-22 21 080，DE-OS-27 51 934，DE-OS-30 28 873，DE-PS-29 03 927，DE-OS-31 02 947，DE-OS-31 24 410，EP-A1-045076，EP-A1-057 847，EP-A1-059 664，EP-A1-064 194，EP-A1-067964，EP-A1-143 507，US-PS-3 886 186，US-PS-4 065 488，US-PS-4417 065，US-PS-4 431 829)、异山梨醇二硝酸酯(ISDN)(L.Goldberg，Acta Physiolog.Scand.15，173(1948))、硝二羟甲丁醇(Médard，Mem.Poudres 35113(1953))、三硝乙醇胺(FR-PS-984 523)或尼可地尔(US-PS-4 200 640)以及类似的化合物是血管舒张药，其中一些已经被用于选择性治疗心绞痛和局部缺血性心脏病(IHK)数十年，并且具有非常广泛的治疗应用(Nitrangin，Pentalong，Monolong等)。对其他季戊四醇硝酸酯及其制备也已经有所描述(Simecek，Coll.Czeck.Chem.Comm.27(1962)，363；Camp等，J.Am.Chem.Soc.77(1955)，751)。最近一些类型的有机硝酸酯例如SPM 3672，即(N-[3-硝酸基新戊酰基]-L-半胱氨酸)乙酯(US-PS-5 248 827)及其衍生物在用于上述治疗时具有可比的和改善的药理学功效。此外，还披露了3-硝酰氧基-2，2-二(硝酰氧基甲基)丙酸及其甲酯的制备方法(Nec.Chem.Prum.(1978)，28(2)，84)。将有机硝酸酯制备成用于治疗心绞痛或局部缺血性心脏病的药物制剂的盖仑制剂方法是公知的。制备此制剂采用药物领域专业人员所熟知的操作方法和规则，其中所用技术的选择和所用盖仑助剂的选择首先取决于所加工的活性物质。在这种情况下，其物理化学性质特别是与有机硝酸酯(它们需要采用特殊的安全预防措施和特殊的加工技术)有关的已知的爆炸性、所选择的使用形式，所需的活性作用时间以及避免药物/助剂的不相容性是尤为重要的。已有描述，当使用心绞痛或局部缺血性心脏病的药物时，以片剂、糖衣丸、胶囊、溶液、喷雾剂或贴剂的形式经口服、非肠道、舌下或经皮给药(DD-A5-293492，DE-AS-26 23 800，DE-OS-33 25 652，DE-OS-33 28 094，DE-PS-4007 705，DE-OS-40 38 203，日本专利申请59/10513(1982))。除了多年来已经公开的用作硝酸类物质之外，还公开了这些物质在治疗和预防由于体液中含硫氨基酸的浓度病理性升高所引起的疾病。这些疾病是由这些氨基酸代谢的先天性或者获得性缺陷所引起的，并且具有所述氨基酸的血尿浓度升高(高胱氨酸尿)的特征，同时伴有高胱氨酸血症(WO-A1-92/18002)。近来对使用特定的有机硝酸酯作为内皮保护剂(DE-A1-44 10 997)和治疗勃起障碍的药物(WO-A1-96/32118)已有描述。再者，已知3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-酮适于用作羟基胍的前药(Rehse等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.329，535(1996))。一方面，目前公开的有机硝酸酯(硝酸的酯)在治疗上有许多缺点。因此，首先发现所谓的硝酸酯耐受性；即高剂量硝酸酯的作用下降或者长期服用硝酸酯的作用下降。还证明了其它副作用，例如头痛、恶心、头晕、虚弱、皮肤发红以及伴有反射性心动过速的血压大幅下降的危险(Mutschler，Arzneimittelwirkungen，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1991)。另一方面，作为活性物质，PETN具有许多优异的性质，这就是为何与其它有机硝酸酯相比、优选使用该化合物作为药物产物，无论如何，该活性物质的生物利用度是有限的(系列专题文章“Pentaerythrityltetranitrat”Dr.Dietrich Steinkopff Verlag，Darmstadt，1994-1995)。亲脂性有机硝酸酯通常是短效的，因为它们较为迅速地代谢降解成低活性或无活性的生物转化产物(Bonn，在“Pentaerythrityltetranitrat”中的“Pharmakokinetikorganischer Nitrate”，Dr.Dietrich Steinkopff Verlag，Darmstadt，1995)。专利技术描述本专利技术提供了由季戊四醇衍生的新化合物，这些化合物具有有利的药理学作用。本专利技术的目的是通过新的式(I)和(III)化合物达到的(O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR1)o(COR1)p，(I)(O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR3)o(COR3)p，(III)其中R1表示式(II)基团， 并且R3表示式(IV)基团 R2表示C1-C20烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基、苄基、环己基甲基、4-氯苄基、4-硝基苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-环己基丙基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙基、1-萘基甲基、肉桂基、5-乙氧羰基丁基、3-氨基丙基、-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH、-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3、或者1，6-己烷-bis，并且m至p是整数，其中m+n+o+p＝4，m≥1并且o和/或p≥1。优选的是，其中R2表示正丁基、正戊基、正己基、苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙基或5-乙氧羰基丁基的化合物。合成式(I)和(III)化合物的起始化合物是季戊四醇或其硝酸酯，即季戊四醇一硝酸酯(PEMN)、季戊四醇二硝酸酯(PEDN)、季戊四醇三硝酸酯(PETriN)和季戊四醇四硝酸酯(PETN)，这些化合物可以按照本身已知的方法以良好的产率合成得到(Simecek，Coll.Czech.Chem.Comm.27(1962)，363；Camp等，J.Am.Chem.Soc.77(1955)，751)。通过完全或部分氧化所存在的羟甲基，将化合物PEMN、PEDN和PETriN转化为相应的三-、二-或一羧酸，并且任选地通过部分肼解相应的硝酸酯官能团，可以由这些化合物得到相应的具有硝酰氧基、羟基和羧基官能团的衍生物。采用本领域专业人员熟知的的合成方法与步骤，例本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其可药用盐（Ｏ↓［２］ＮＯＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（ＣＨ↓［２］ＯＨ）↓［ｎ］（ＣＨ↓［２］ＣＯＲ↑［１］）↓［ｏ］（ＣＯＲ↑［１］）↓［ｐ′］ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］表示式（Ⅱ）基团，＊＊＊ （Ⅱ）Ｒ↑［２］ 表示Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基、苄基、环己基甲基、４－氯苄基、４－硝基苄基、２－苯基乙基、３－苯基丙基、３－环己基丙基、３－邻苯二甲酰亚氨基丙基、１－萘基甲基、肉桂基、５－乙氧羰基丁基、３－氨基丙基、－（ＣＨ↓［２］）↓［３］ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ↓［３］）ＣＯＯＨ、－（ＣＨ↓［２］）↓［３］ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ↓［３］）ＣＯＯＣＨ↓［３］、或者１，６－己烷－ｂｉｓ－，并且ｍ至ｐ是整数，以及：ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｐ ＝４，ｍ≥１并且ｏ和／或ｐ≥１。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 1997-6-11 19725340.71.式(I)化合物及其可药用盐(O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR1)o(COR1)p， (I)其中R1表示式(II)基团，R2表示C1-C20烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基、苄基、环己基甲基、4-氯苄基、4-硝基苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-环己基丙基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙基、1-萘基甲基、肉桂基、5-乙氧羰基丁基、3-氨基丙基、-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH、-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3、或者1，6-己烷-bis-，并且m至p是整数，以及m+n+o+p＝4，m≥1并且o和/或p≥1。2.式(III)化合物及其可药用盐(O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR3)o(COR3)p， (III)其中R3表示式(IV)基团R2表示C1-C20烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基、苄基、环己基甲基、4-氯苄基、4-硝基苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-环己基丙基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙基、1-萘基甲基、肉桂基、5-乙氧羰基丁基、3-氨基丙基、-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH、-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3、或者1，6-己烷-bis-，并且m至p是整数，并且m+n+o+p＝4，m≥1并且o和/或p≥1。3.式(V)化合物及其可药用盐，其中R2表示C1-C20烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛基、苄基、环己基甲基、4-氯苄基、4-硝基苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、3-环己基丙基、3-邻苯二甲酰亚氨基丙基、1-萘基甲基、肉桂基、5-乙氧羰基丁基、3-氨基丙基、-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOH、-(CH2)3CH(NHCOCH3)COOCH3、或者1，6-己烷-bis-，并且R4表示氢、C1-C6链烷酰基、水杨酰基或乙酸水杨酰基。4.式(VI)化合物及其可药用盐，(O2NOCH2)mC(CH2OH)n(CH2COR5)o(COR5)p，(VI)其中R5是(2-羧基苯基)氧基或(2-烷氧羰基苯基)氧基，m至p是整数，并且m+n+o+p＝4，m≥1并且o和/或p≥1。5.式(VII)化合物及其可药用盐，(HOCH2)o(O2NOCH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：G科尼格，U赫斯，AK温德克，H布洛斯格，
申请(专利权)人：埃西斯药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]