作为抗病毒剂的嘌呤非环核苷制造技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术涉及一种结构式（１）化合物或者盐及其药理许用的衍生物的用途其中：Ｒ↑［１］是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氧基、肼基、羟氨基、苄氧基、ＮＲＲ’或ＮＲＣＯＲ’；Ｒ↑［２］是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氧基、肼基、羟氨基、苄氧基、ＮＲＲ’或ＮＲＣＯＲ’；和Ｒ和Ｒ’互不相关地选择自氢、烷基和芳基；用于治疗和／或预防乙型肝炎病毒感染。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及嘌呤非环核苷作为治疗和/或预防乙型肝炎药剂的用途、用于此项治疗的药物组合物以及新型的嘌呤非环核苷。感染了人类乙型肝炎病毒是一个相当大的公众健康问题，因为此病毒有引起急性和慢性感染的能力。慢性乙型肝炎感染(以下简称为HBV)会在人体中引起严重的肝脏疾病并常常导致肝硬化和肝细胞的癌变。目前还没有能成功地控制慢性HBV感染的有效治疗手段。全世界有超过2.5亿的慢性HBV带菌者无法从现有的商品疫苗中受益。现有的HBV治疗手段功效还不够，或者是伴有毒副作用。因此，治疗HBV的有效手段是当务之急。目前已经发现，结构式(1)化合物是对抗乙型肝炎病毒的活性药剂。因此，本专利技术一方面提供了结构式(1)化合物或者盐及其药理许用的衍生物的用途 其中R1是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；R2是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；和R和R’互不相关地选择自氢、烷基和芳基；用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染。已经发现这些化合物在抗乙型肝炎检验中显示出相当高的活性。优选的R1是羟基或能在体内转变成羟基的基团。优选的R2是氨基；或者是能在体内转变成氨基的基团。本专利技术进一步提供了一种治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法，其方法包括，给有需要的病人服用一种有效量的结构式(1)化合物、盐及其药理许用的衍生物。本专利技术也提供了一种结构式(1)的化合物、其盐以及药理许用的衍生物，用于治疗或预防HBV。本专利技术化合物进一步可用于制造治疗或预防HBV的药物。因此，本专利技术提供了用于所述治疗或预防的药物组合物，其包括一种结构式(1)的化合物、其盐或药理许用的衍生物，连同一种药理许用的载体或稀释剂。本专利技术也提供了结构式(1)化合物、盐或其药理许用盐的用途，用于制造治疗或预防HBV用药物。结构式(1)化合物的盐优选是药理许用的，但是要知道其非药理许用的盐也是属于本专利技术范围之内的，因为它们在药理许用盐的制备过程中是有用的中间体。药理许用的盐包括，化合物的常见无毒盐或季铵盐，比如可制备自有机或无机酸或碱。酸加合盐的例子包括，但并不限于，来自于药理许用的酸如乙酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、抗坏血酸、盐酸、正磷酸、硫酸和氢溴酸。碱盐包括，但并不限于，来自于药理许用的阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、氨和烷胺。以适当的金属氢氧化物处理结构式(1)的化合物对其进行制备。借助一些试剂，比如低级卤代烷如氯代、溴代和碘代的甲烷、乙烷、丙烷和丁烷；硫酸二烷酯如硫酸二甲酯和二乙酯；及其它，也可将含氮的碱性基团季铵化。本专利技术化合物可以是晶态或溶剂化物(比如水合物)，两种状态都归属于本专利技术的范围。溶剂化方法在现有技术中是广为人知的。药理许用的衍生物可包括任何药理许用的盐、水合物、药物前体，或者是任何能在用药者服药过程中给出(直接或间接)结构式(1)化合物或其抗病毒活性代谢物或产物的其它化合物。比如非环侧链上的羟基为磷酸酯所代替的化合物，是属于药理许用衍生物的范围的。“药物前体”一词，取其最广的意义并包括能在体内转变成本专利技术化合物的衍生物。此类衍生物是本领域熟练的人员很容易想到的，比如化合物，其中R1是能在体内转变成羟基的基团；或者R2是能在体内转变成氨基的基团；或者是化合物，其中非环侧链上的自由羟基基团转变成能在体内转回羟基基团的酯、碳酸酯或氨基甲酸酯等基团。药物前体可包括对本专利技术化合物的一个或多个官能团所做的改变。纵观本专述，“能在体内发生转变的基团”这句话是同其它官能团相比而言的，包括所有的官能团或这些基团的衍生物，其经哺乳动物服用后可转变成所述的官能团。借助常规的酶催化法或动物试验，本领域熟练的人员很容易确定一种基团是否能在体内转变成所述的官能团。要知道的是，结构式(1)化合物的一些衍生物可具有不对称结构，并因此会存在着超过一个的立体异构体。本专利技术涵盖了这些异构体的每种形式及其混合物，包括外消旋物。异构体一般可借助色谱法或者利用拆解试剂进行分离。可选地，各个异构体的制备可通过应用了手性中间体或酶的不对称合成。优选R1是羟基或是能在体内转变成羟基的基团。优选R2是氨基，或是能在体内转变成氨基的基团。有些结构式(1)的化合物是新型的，因此本专利技术也提供了结构式(1a)化合物 其中R1是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；R2是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；和R和R’互不相关地选择自氢、烷基和芳基；和盐及其药理许用的衍生物；只是不包括如下的化合物9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-鸟嘌呤、9-[3-羟基-2-羟甲基丙-1-基]-腺嘌呤、9-[(2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]-鸟嘌呤和9-[(2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基)甲基]-腺嘌呤。据Martin等人(1986)报道，R1是OH而R2是NH2的结构式(1)化合物，对1型疱疹单病毒是非活性的，并且是此病毒胸苷激酶的不良底物。纵观本专述，烷基这个词，无论是单独使用还是用于复合词中，比如说卤代烷基或烷基酸，除非另有说明，指的都是直链C1-30烷基或支链C3-30烷基以及支化或非支化的C3-30环烷基。除非另有说明，这些基团可以是饱和的或不饱和的。此处所用的“芳基”一词指的是包括或者由一个或多个芳香环构成的任何化合物。芳香环可以是碳环、杂环或假芳香性的，并且可以是单或多环系统，而且优选含有2～20个碳原子。芳香环也可含有一个或多个选择自N、S、O和P的杂原子。适宜环的例子包括，但并不限于，苯、联苯、三联苯、四联苯、萘、四氢化萘、1-苄基萘、蒽、二氢化蒽、苯并蒽、二苯并蒽、菲、苝、吡啶、4-苯基吡啶、3-苯基吡啶、噻吩、苯并噻吩、萘并噻吩、噻蒽、呋喃、芘、异苯并呋喃、苯并吡喃、咕吨、氧硫杂蒽、吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、中氮茚、异吲哚、嘌呤、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、吩嗪、异噻唑、异噁唑和吩噁嗪等，每种都可选被取代。“假芳香性”一词指的是一种环系统，虽然其芳香性不严格但却因电子的离域化而得以稳定并且与芳香环的行为相似。假芳香环的例子包括，但并不限于，呋喃、噻吩、吡咯等。纵观本专述，烷氧基这个词，无论是单独使用还是用于复合词中，比如说卤代烷氧基，除非另有说明，指的都是直链C1-30烷氧基或支链C3-30烷氧基以及支化或非支化C3-30的环烷氧基。除非另有说明，这些基团可以是饱和的或不饱和的。除非另有说明，“酯”一词指的就是相当于酯的化合物或衍生物，由醇与有机酸，优选羧酸的反应生成。特别优选的成酯羧酸包括氨基酸和烷基酸。优选的氨基酸是脂肪族氨基酸，比如缬氨酸和异亮氨酸，优选其L构型。优选的烷基酸包括C2-C4烷基酸和C11-C22脂肪酸，如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、肉豆蔻脑酸、肉豆蔻反油酸、棕榈油酸、棕榈反油酸、正6-十八烯酸、油酸、反油酸、芥酸或顺芜酸。结构式(1)和结本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式（１）化合物或者其盐及其药理许用的衍生物的用途＊＊＊ （１）其中Ｒ↑［１］是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、ＮＲＲ’或ＮＲＣＯＲ’；Ｒ↑［２］是氢、卤素、羟基、 叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、ＮＲＲ’或ＮＲＣＯＲ’；和Ｒ和Ｒ’互不相关地选择自氢、烷基和芳基；用于治疗和／或预防乙型肝炎病毒感染。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】AU 1997-9-11 PO91291.结构式(1)化合物或者其盐及其药理许用的衍生物的用途(1)其中R1是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；R2是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；和R和R’互不相关地选择自氢、烷基和芳基；用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染。2.权利要求1的用途，其中R1是羟基或者是能在体内转变成羟基的基团。3.权利要求1或2的用途，其中R2是氨基或者是能在体内转变成氨基的基团。4.权利要求1～3任意一项的用途，其中结构式(1)化合物或其盐或其药理许用的衍生物是结构式(4)的化合物其中X是氢或羟基；R5和R6相同或不同，同与其相连的氧原子一起形成羟基基团、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯或硫代碳酸酯；及其盐。5.权利要求4的用途，其中R5和R6相同或不同，同与其相连的氧原子一起形成羟基基团或酯。6.权利要求1的用途，其中R1是羟基而R2是氨基。7.一种治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法，其方法包括，给有需要的病人服用一种有效量的结构式(1)化合物其中R1是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；R2是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；和R和R’互不相关地选择自氢、烷基和芳基；或者其盐及其药理许用的衍生物。8.结构式(1)化合物的用途其中R1是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、烷氨基、肼基、羟氨基、苄氧基、NRR’或NRCOR’；R2是氢、卤素、羟基、叠氮基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：SM马库西欧，KE扎维斯，
申请(专利权)人：联邦科学和工业研究组织，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]