新的螺氮杂双环杂环化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 公开式Ⅰ化合物或其对映体和药学上可接受的盐、制备它们的方法、含有它们的组合物以及它们在治疗特别是治疗或预防精神性疾病和智力损害疾病中的用途，在式Ⅰ中，ｎ为０或１；ｍ为０或１；ｐ为０或１；Ｘ为氧或硫；Ｙ为ＣＨ、Ｎ或ＮＯ；Ｗ为氧、Ｈ↓［２］或Ｆ↓［２］；Ａ为Ｎ或Ｃ（Ｒ↑［２］）；Ｇ为Ｎ或Ｃ（Ｒ↑［３］）；Ｄ为Ｎ或Ｃ（Ｒ↑［４］）；前提为Ａ、Ｇ和Ｄ中不超过一个为氮，但Ｙ、Ａ、Ｇ和Ｄ中至少一个为氮或ＮＯ；Ｒ↑［１］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立为氢、卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基、芳基、杂芳基、ＯＨ、ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１］、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＦ↓［３］、－ＯＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］，或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以分别结合形成分别共有Ａ和Ｇ或Ｇ和Ｄ的另一个含有０－２个氮原子的六元芳环或杂芳环，并且可被１－２个下列取代基独立取代：氢、卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基、芳基、杂芳基、ＯＨ、ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１］、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＦ↓［３］、－ＯＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［８］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］或者可以一起为（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］Ｑ（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］其中Ｑ为Ｏ、Ｓ、ＮＲ↑［１１］或键；ｊ为２－７；ｋ为０－２；Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］独立为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、芳基或杂芳基。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的螺氮杂双环杂环化合物
本专利技术涉及新的螺氮杂双环杂环胺或其药学上可接受的盐、制备它们的方法、含有它们的药用组合物以及它们在治疗中的用途。本专利技术另外的目的是提供作为烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR’s)的有效配体的活性化合物。本专利技术的背景与烟碱性乙酰胆碱受体结合的化合物在治疗涉及降低胆碱能功能的疾病(如阿尔茨海默氏病、认识或注意疾病、焦虑、抑郁、戒烟、神经保护、精神分裂症、痛觉缺失、图雷特综合征和帕金森病)中的用途由McDonald等(1995)在“烟碱性乙酰胆碱受体：分子生物学、化学和药理学”，Annual Reports in Medicinal Chemistry第5章，第30卷，第41-50页，Academic Press Inc.，San Diego，CA；和Williams等(1994)在“神经元烟碱性乙酰胆碱受体”，Drug News & Perspectives，第7卷，第205-223页讨论。美国专利5,468,875公开N-烷基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基酯，它们为中枢活性毒簟碱性药物，可以用于治疗阿尔茨海默氏病及其它疾病。在Pharmazie第48卷第465-466页(1993)中公开了N-(2-烷氧基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯和它们的局部镇痛活性。在Acta Pharm Suecica，7，239-246(1970)中公开在苯基环上邻位取代的N-苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基酯为局部镇痛剂。在WO 97/05139中公开用于控制突触传递的呋喃并吡啶类化合物。-->本专利技术的公开根据本专利技术我们发现了作为烟碱性乙酰胆碱能受体的有效配体的式I化合物或其对映体和药学上可接受的盐：其中n为0或1；m为0或1；p为0或1；Y为CH、N或NO；X为氧或硫；W为氧、H2或F2 ；A为N或C(R2)；G为N或C(R3)；D为N或C(R4)；前提为A、G和D中不超过一个为氮，但Y、A、G和D中至少一个为氮或NO；R1为氢或C1-C4烷基；R2、R3和R4独立为氢、卤原子、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、芳基、杂芳基、OH、OC1-C4烷基、CO2R1、-CN、-NO2、-NR5R6、-CF3、-OSO2CF3，或者R2和R3或R3和R4可以分别结合形成分别共有A和G或G和D的另一个含有0-2个氮原子的六元芳环或杂芳环，并且可被1-2个下列取代基独立取代：氢、卤原子、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、芳基、杂芳基、OH、OC1-C4烷基、CO2R1、-CN、-NO2、-NR5R6、-CF3、-OSO2CF3，R5和R6独立为氢、C1-C4烷基、C(O)R7、C(O)NHR8、C(O)OR9、SO2R10或者可以一起为(CH2)jQ(CH2)k其中Q为O、S、NR11或键；-->j为2-7；k为0-2；R7、R8、R9、R10和R11独立为C1-C4烷基、芳基或杂芳基。除特别指明外，C1-C4烷基在此指直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基，C3-C4烷基也可以为环状的烷基如环丙基和环丁基。除特别指明外，C1-C6烷基在此指直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基，C3-C6烷基也可以为环状的烷基如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。除特别指明外，C1-C4烷氧基在此指直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基。除特别指明外，C2-C4链烯基在此指含有一个或两个双键的链烯基，如乙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、烯丙基、1，3-丁二烯基。除特别指明外，C2-C4炔基在此指含有一个三键炔基，如乙炔基、丙炔基、1-或2-丁炔基。卤原子在此指氟、氯、溴或碘。除特别指明外，芳基指被一至三个下列取代基任选取代的苯环：氢、卤原子、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、OH、OC1-C4烷基、CO2R1、-CN、-NO2、-NR5R6、-CF3；除特别指明外，杂芳基指含有一或两个氮原子的5元或6元芳环，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基或吡唑基，该环上的碳原子任选被一至三个下列取代基取代：氢、卤原子、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、OH、OC1-C4烷基、CO2R1、-CN、-NO2、-NR5R6、-CF3；R5和R6可以一起为(CH2)jQ(CH2)k，其中Q为O、S、NR11或键，j为2-7(优选为2-3)，k为0-2，-->如此以便形成3-7元环，优选5或6元环，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。R2和R3可以一起形成另一个共有A和G的含有0-2个氮原子的六元芳环或杂芳环，如喹啉、1，5-二氮杂萘、1，6-二氮杂萘、1，7-二氮杂萘或1，8-二氮杂萘。R3和R4可以一起形成另一个共有G和D的含有0-2个氮原子的六元芳环或杂芳环，如异喹啉、2，5-二氮杂萘、2，6-二氮杂萘、2，7-二氮杂萘或2，8-二氮杂萘。本专利技术优选的化合物为这样的式I化合物，其中m为1，n为0，p为0，X为氧，W为H2，A为C(R2)，G为C(R3)，D为C(R4)。本专利技术优选的化合物包括下列化合物和其对映体以及其药学上可接受的盐：●螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-苯基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-硝基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●1’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]异喹啉]；●5’-(苯基甲酰氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(苯基氨基羰基氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-(苯磺酰氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡-->啶]；●5’-N-甲氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N，N-二甲氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N，N-二乙氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N-乙氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N-苄氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；●5’-N-甲酰氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其对映体和药学上可接受的盐：＊＊＊Ⅰ其中ｎ为０或１；ｍ为０或１；ｐ为０或１；Ｘ为氧或硫；Ｙ为ＣＨ、Ｎ或ＮＯ；Ｗ为氧、Ｈ↓［２］或Ｆ↓［２］；Ａ为Ｎ或Ｃ（Ｒ↑［２］）；Ｇ为Ｎ或Ｃ（Ｒ↑［３］）；Ｄ为Ｎ或Ｃ（Ｒ↑［４］）；前提为Ａ、Ｇ和Ｄ中不超过一个为氮，但Ｙ、Ａ、Ｇ和Ｄ中至少一个为氮或ＮＯ；Ｒ↑［１］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立为氢、卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基、芳基、杂芳基、ＯＨ、ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１］、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＦ↓［３］、－ＯＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］，或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以分别结合形成分别共有Ａ和Ｇ或Ｇ和Ｄ的另一个含有０－２个氮原子的六元芳环或杂芳环，并且可被１－２个下列取代基独立取代：氢、卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔基、芳基、杂芳基、ＯＨ、ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１］、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＦ↓［３］、－ＯＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［８］、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］或者可以一起为（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］Ｑ（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］其中Ｑ为Ｏ、Ｓ、ＮＲ↑［１１］或键；ｊ为２－７；ｋ为０－２；Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］独立为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、芳基或杂芳基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】SE 1997-7-18 9702746-0;SE 1998-3-24 9800977-21.式I化合物或其对映体和药学上可接受的盐：其中n为0或1；m为0或1；p为0或1；X为氧或硫；Y为CH、N或NO；W为氧、H2或F2；A为N或C(R2)；G为N或C(R3)；D为N或C(R4)；前提为A、G和D中不超过一个为氮，但Y、A、G和D中至少一个为氮或NO；R1为氢或C1-C4烷基；R2、R3和R4独立为氢、卤原子、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、芳基、杂芳基、OH、OC1-C4烷基、CO2R1、-CN、-NO2、-NR5R6、-CF3、-OSO2CF3，或者R2和R3或R3和R4可以分别结合形成分别共有A和G或G和D的另一个含有0-2个氮原子的六元芳环或杂芳环，并且可被1-2个下列取代基独立取代：氢、卤原子、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、芳基、杂芳基、OH、OC1-C4烷基、CO2R1、-CN、-NO2、-NR5R6、-CF3、-OSO2CF3，R5和R6独立为氢、C1-C4烷基、C(O)R7、C(O)NHR8、C(O)OR9、SO2R10或者可以一起为(CH2)jQ(CH2)k其中Q为O、S、NR11或键；j为2-7；k为0-2：R7、R8、R9、R10和R11独立为C1-C4烷基、芳基或杂芳基。2.权利要求1的化合物，其中m为1。3.权利要求1-2中任何一项的化合物，其中n为0。4.权利要求1-3中任何一项的化合物，其中p为0。5.权利要求1-4中任何一项的化合物，其中X为氧。6.权利要求1-5中任何一项的化合物，其中A为C(R2)，G为C(R3)，D为C(R4)。7.权利要求1-6中任何一项的化合物，其中m为1，n为0，p为0，X为氧，A为C(R2)，G为C(R3)，D为C(R4)。8.权利要求1的化合物，所述化合物为下列化合物或其对映体或其药学上可接受的盐：螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-苯基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-硝基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；1’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]异喹啉]；5’-(苯基甲酰氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(苯基氨基羰基氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(苯磺酰氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-N-甲氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-N，N-二甲氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-N，N-二乙氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-N-乙氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-N-苄氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-N-甲酰氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-N-乙酰氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]异喹啉]；螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]喹啉]；5’-乙烯基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(E)-(苯乙烯基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(4-吗啉代)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(1-氮杂环丁烷基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(E)-(2-(4-吡啶基)乙烯基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(E)-(2-(2-吡啶基)乙烯基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(2-三甲基硅烷基乙炔基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-乙炔基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(2-呋喃基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-(3-吡啶基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-甲基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5’甲腈]；螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5’甲酰胺]；5’-N’-(3-氯苯基)脲基氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；5’-N’-(2-硝基苯基)脲基氨基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；4’-氯代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’-(3’H)-呋...

【专利技术属性】
技术研发人员：E菲利普斯，R马克，J马科尔，S塞穆斯，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]