PKC的取代的2-吡咯烷酮激活剂制造技术

＊＊＊ 式Ⅰ的化合物，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别独立为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］）烯基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］）炔基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烯基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）炔基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷酰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷酰氧基，芳基，杂芳基，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，芳基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］）烯基，杂芳基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］）烯基，芳基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］）炔基，杂芳基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］）炔基，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷氧基，杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷氧基，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷酰基，杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷酰基，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷酰氧基或杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷酰氧基；其中任何Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］可以被１个或更多取代基任选取代，以及它们药学上可接受的盐，为ＰＫＣ激活剂，用于疾病治疗，例如癌症。同时公开了含有式Ⅰ的化合物的药物组合物，式Ⅰ的化合物的制备方法，和用于制备式Ⅰ的化合物的中间体。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PKC的取代的2-吡咯烷酮激活剂蛋白质激酶在细胞发生、分化和转化的各个方面发挥重要的调节功能。蛋白质激酶C(PKC)是无受体丝氨酸-苏氨酸蛋白质激酶的最大基因家族之一。自从10多年前Nishizuka和合作者(Kikkawa等，生物化学杂志，257，13341(1982))发现PKC，并鉴定它为佛波醇酯的主要受体(Ashendel等，癌症研究，43，4333(1983))以来，发现大量生理学信号传递机制与这种酶有关。对PKC的越来越多的关注来源于它独特的能力，即体外可以由甘油二酯(和其佛波醇酯类似物)激活，它是一种效应子，其形成通过生长和分化因子的作用与磷酸脂的周转相偶联。PKC基因家族目前包括11个基因，它们分成4个小组：1)传统的PKCα，β1，β2(β1和β2是同一基因的交替接合形式)和γ，2)新型PKCδ，ε，η，和θ，3)非典型的PKCξ，λ，η和τ，和4)PKCμ。PKCμ类似于新型PKC的异构体，但区别在于具有推定的跨膜区(Blobe等综述，癌症转移综述，13，411(1994))；Hug等，生化杂志，291，329(1993)；kikkawa等，生化年度综述，58，31(1989))。α，β1，β2和γ异构体为Ca2+，磷酸酯和二酰基甘油依赖型，代表传统的PKC异构体，而其它异构体由磷酸酯和二酰基甘油激活，但不依赖于Ca2+。所有异构体包括5个可变区(V1-V5)，α，β和γ异构体包含4个高度保守的结构区(C1-C4)。除了PKCα，β和γ的所有异构体缺少C2区，λ，η和τ异构体在二酰基甘油结合的C1区中还缺少两个富含半胱氨酸的锌指区中的一个。C1区还含有在所有异构体中均高度保守的假底物(pseudosubstrate)序列，该序列通过封闭底物结合位点，形成失活的酶构型，而发挥自动调节功能(House等，科学，238，1726(1987))。由于这些结构特征，认为大量的PKC异构体在生理应答的信号传导中(Nishizuka，癌症，10，1892(1989))，以及在肿瘤转化和分化中-->(Glazer，蛋白质激酶C，J.F.Kuo编辑，牛津大学出版社(1994)171-198)发挥十分特殊的作用。从药理学观点，PKC已成为抗癌药设计的焦点(Gescher，英国癌症杂志，66，10(1992))。PKCαcDNA的反义表达(Ahmad等，神经外科，35，904(1994))或PKCα的低聚脱氧核苷酸(S-oligo)硫代磷酸酯的反义表达显示了靶向PKC从而抑制A549肺肿瘤细胞(Dean等，生物化学杂志，269，16416(1994))和U-87成胶质细胞瘤细胞增殖的效能。然而哪种异构体对肿瘤增殖最重要，不同的PKC异构体在例如细胞增殖和细胞凋亡等重要细胞生长过程中起何种作用还不清楚。有关12-O-四癸酰佛波醇-13-醋酸酯(TPA)的研究提供了大量其促进肿瘤形成的信息。在皮肤致癌作用的两阶段模型中，据信起始子与DNA结合，肿瘤启动子例如TPA与膜相关高度亲合受体(非常可能是蛋白质激酶C)非共价结合。因此，TPA、以及熟知的杀鱼菌素、lyngbyatoxin、海兔毒素作为甘油二酯类似物，与蛋白质激酶C的甘油二酯位点结合，从而激活该激酶。由于PKC在促进肿瘤形成和信号传导中起主要作用，因此认为PKC是癌症治疗的焦点。致癌基因(例如src、ras、和sis)加快磷脂酰肌醇的周转；细胞原癌基因(包括myc和fos)的转录由PKC介导；PKC调节转录激活子蛋白c-jun的活性，刺激多药物抗性系统。越来越多的证据表明特定的PKC异构体在生物过程中发挥不同的、有时相反的作用，从而为药理学发展指出两个方向。其一是设计PKC的特异性(优选同工酶特异性)抑制剂。该研究因为这样的事实而变得复杂，即催化区不是表现PKC同种型特异性的主要区域。另一项研究是研制同工酶选择性、定点调节性PKC激活剂。它可以提供一种用相反生物学效应压制其它信号传导途径的效应的方法。换句话说，通过在急剧激活后诱导PKC下调，可以使PKC激活剂发挥长期拮抗作用。Dpp(12-脱氧佛波醇13-苯乙酰酯)和bryostatin是PKC同工酶选择性激活剂的实例。bryostatin目前在临床实验中用作抗癌药。已经清楚bryostatin与PKC的调节区结合，并激活该酶。在小鼠皮肤中，它们是肿瘤形成第一阶段的强效抑制剂，是肿瘤形成完成后的中度抑制剂。-->不断需要研制能够激活PKC的新化合物。这些化合物可能有利于，例如，选择性杀死癌症细胞。本专利技术提供了某种取代的2-吡咯烷酮，它是PKC激活剂。因此本专利技术提供了如结构式I的本专利技术化合物：其中R1和R2分别独立地为(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C15)烯基，杂芳基(C2-C15)烯基，芳基(C2-C15)炔基，杂芳基(C2-C15)炔基，芳基(C1-C15)烷氧基，杂芳基(C1-C15)烷氧基，芳基(C1-C15)烷酰基，杂芳基(C1-C15)烷酰基，芳基(C1-C15)烷酰氧基或杂芳基(C1-C15)烷酰氧基；其中R1或R2任选地被1个或更多个(例如1，2，3或4)独立地选自下组的取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf；其中R1或R2的任何一个芳基或杂芳基可任选地通过二价(C2-C7)烷烯基链在非芳环碳上取代，形成(C3-C8)螺环烷基；每个Ra独立地是氢或(C1-C6)烷基；每个Rb和Rc独立地是氢或(C1-C10)烷基；或Rb和Rc同它们连接的氮为5-6元杂芳环；和-->每个Re和Rf独立地是氢，(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷酰基，苯基，苯甲基，或苯乙基；或Re和Rf同它们连接的氮为5-6元杂芳环；或它们药学可接受的盐。本专利技术同时提供了含有本专利技术化合物的药物组合物，制备本专利技术化合物的方法，制备可用于合成本专利技术化合物的新的中间体的方法，和含有本专利技术化合物用药的治疗方法。本专利技术同时提供了一种用于医学治疗(优选用于癌症治疗)的结构式I的化合物，以及结构式I的化合物在制造用于治疗癌症(例如肿瘤)的药物中的应用。可合理地断定引起下调的PKC的同种型选择性、非肿瘤促进性激活剂可以通过引发癌症细胞的程序性死亡用于治疗癌症。可以通过靶向癌症细胞中过表达的那些同种型，或者通过细胞毒药物例如1-β-D-阿拉伯糖呋喃胞嘧啶与适当的基于PKC的信号传递受体协同作用，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物或它们药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别独立地是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］）烯基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］）炔基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基，（Ｃ↓［ ３］－Ｃ↓［８］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烯基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）炔基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷酰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷酰氧基，芳基，杂芳基，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，芳基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］）烯基，杂芳基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］）烯基，芳基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］）炔基，杂芳基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］）炔基，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷氧基，杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷氧基，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷酰基，杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷酰基，芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷酰氧基或杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷酰氧基；其中Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］可以被１个或更多独立地选自下组的取代基任选取代：卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷基，（Ｃ↓［ ２］－Ｃ↓［１５］）烯基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］）炔基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］）烯基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］）炔基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷氧基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷酰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］）烷酰氧基，Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［ａ］，Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］，ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ↓［ａ］，ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］，和ＮＲ↓［ｅ］Ｒ↓［ｆ］；其中Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］的任意一个芳基或杂芳基可任选地通过二价（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［７］）烷烯基链在非芳环碳上取代，形成（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）螺环烷基；每个Ｒ↓［ａ ］可独立为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；每个Ｒ↓［ｂ］和Ｒ↓［ｃ］可独立为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基；或Ｒ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1997-9-8 60/058,1391.式I的化合物或它们药学上可接受的盐：其中R1和R2分别独立地是(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C15)烯基，杂芳基(C2-C15)烯基，芳基(C2-C15)炔基，杂芳基(C2-C15)炔基，芳基(C1-C15)烷氧基，杂芳基(C1-C15)烷氧基，芳基(C1-C15)烷酰基，杂芳基(C1-C15)烷酰基，芳基(C1-C15)烷酰氧基或杂芳基(C1-C15)烷酰氧基；其中R1或R2可以被1个或更多独立地选自下组的取代基任选取代：卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf；其中R1或R2的任意一个芳基或杂芳基可任选地通过二价(C2-C7)烷烯基链在非芳环碳上取代，形成(C3-C8)螺环烷基；每个Ra可独立为氢或(C1-C6)烷基；每个Rb和Rc可独立为氢或(C1-C10)烷基；或Rb和Rc同它们连接的氮一起形成5-6元杂环；和每个Re和Rf可独立为氢或(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷酰基，苯基，苯甲基，或苯乙基；或Re和Rf同它们连接的氮一起形成5-6元杂环。2.权利要求1的化合物，其中R1为(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，或(C1-C15)烷酰氧基；其中R1可任选地被1个或更多独立选自下组的取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。3.权利要求1的化合物，其中R1为芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C6)烯基，杂芳基(C2-C6)烯基，芳基(C2-C6)炔基，杂芳基(C2-C6)炔基；其中R1的任何芳基或杂芳基任选地被1个或更多独立选自下组的取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf；其中R1的任意芳基或杂芳基任选地通过二价(C2-C7)烷烯基链在非芳环碳上取代，形成(C3-C8)螺环烷基。4.权利要求1的化合物，其中R1为苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基任选地被1个或更多独立选自下组的取代基取代：卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基(C2-C6)烯基，(C3-C8)环烷基(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C1-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。5.权利要求1的化合物，其中R1为苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基被(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，或(C1-C15)烷酰氧基取代，还可任选地被1或2个卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿兰P科齐克斯基，王少萌，乔利新，
申请(专利权)人：乔治敦大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]