用于治疗细胞因子介导性疾病的酰胺类衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）酰胺衍生物或其可药用盐在制造用于治疗细胞因子介导性疾病或病症药物中的应用，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是取代基，例如羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、巯基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷氨基、二－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基；ｍ和ｐ独立地为０－３；Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１－４］烷基；ｑ是０－４；Ｒ↑［４］是芳基或环烷基。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及某些酰胺类衍生物在作为细胞因子介导性疾病的抑制剂中的应用。本专利技术还涉及某些新的酰胺衍生物、这些新酰胺类衍生物的制备方法、含有它们的药物组合物及其在治疗方法中的应用，例如根据其对细胞因子介导性疾病的抑制作用应用在治疗中。本专利技术中公开的酰胺衍生物是细胞因子，例如肿瘤坏死因子(此后称作TNF)(具体如TNFα)和多种白介素(此后称作IL)(具体如IL-1、IL-6和IL-8)的生产抑制剂。所以，本专利技术的化合物将适宜用来治疗其中细胞因子过度产生(如TNFα-1或IL-1的过度产生)的疾病或临床病症。已知细胞因子是由多种不同的细胞如单核细胞和巨噬细胞产生并且对许多生理作用产生影响，因此可以肯定细胞因子在疾病或临床病症如炎症和免疫调节中起重要作用。例如，TNFα和IL-1参与细胞信号级联放大，因此可以确定它参与疾病状态的病理学，例如炎症、变态反应性疾病和细胞因子诱发型毒性。此外，已知在某些细胞体系中，TNFα的产生先于且介导了其他细胞因子如IL-1的产生。另外发现，细胞因子水平异常还涉及例如生理活性类花生酸(如前列腺素和白三烯)的生产、对蛋白酶如胶原酶释放的刺激、通过如刺激T-辅助细胞来激活免疫系统、激活破骨细胞的活性以再吸收钙、刺激例如软骨释放出蛋白多糖、刺激细胞增殖和血管生成。还可以肯定细胞因子介入疾病状态(如炎症和变态反应性疾病)的生成和发展，例如关节炎(具体如类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎(具体如肠炎、溃疡性结膜炎、节段性回肠炎和胃炎)、皮肤病(具体如牛皮癣、湿疹和皮炎)以及呼吸性疾病(具体如哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎和成人呼吸窘迫综合征)；细胞因子还参与多种心血管和脑血管疾病的生成和恶化，例如心肌的梗塞、动脉粥样硬化斑的形成、高血压，血小板凝集、心绞痛、休克、再灌注损伤、包括血管损伤的再狭窄和外周血管疾病；和例如多种骨代谢疾病，如骨质疏松症(包括老年性和绝经后骨质疏松症)、佩吉特氏病、骨转移、高钙血、甲状旁腺功能亢进、骨硬化症、石骨症和齿根骨膜炎，以及伴随类风湿性关节炎和骨关节炎发生的骨代谢异常变化。细胞因子过度生产还参与介导某些细菌、真菌和/或病毒感染的并发症，例如内毒素性休克、脓毒性休克和毒性休克综合征，并且参与介导某些CNS手术或损伤的并发症，例如神经外伤和局部缺血性休克。细胞因子的过度生产还参与介导或加剧疾病的恶化，其中包括软骨或肌肉再吸收、肺纤维变性、肝硬化、肾纤维化、在某些慢性病(如恶性病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、肿瘤侵袭力和肿瘤转移)中发现的恶病质以及多发性硬化。TFNα抗体在临床研究中的功效为TNFα在细胞级联放大中具有中枢作用并导致类风湿性关节炎提供了证据(柳叶刀，1994，344，1125和英国风湿病学杂志，1995，34，334)。因此可以确信，细胞因子如TNFα和IL-1是许多疾病和临床病症的重要介质。所以，抑制这些细胞因子的生产和/或作用将有益于预防、控制或治疗此类疾病和临床病症。在无意暗示本专利技术所公开的化合物的药理学活性是依赖于其对单一生物过程具有作用的前提下，可以肯定这些化合物通过抑制P38激酶来抑制细胞因子的作用。P38激酶也称作细胞因子抑制结合蛋白(此后称CSBP)和再活化激酶(此后称作RK)，它是促分裂原活化蛋白(此后称MAP)激酶类的一员，已知此类酶可以被生理应激作用活化，所述生理应激可以由例如电离放射、细胞毒剂和毒素如内毒素(具体如细菌脂多糖)以及多种试剂如细胞因子(具体如TNFα和IL-1)引起。已知p38激酶可以磷酸化某些细胞内蛋白，这些细胞内蛋白参与级联的酶促步骤，由此引起细胞因子如TNFα和IL-1的生物合成和分泌。已知的p38激酶抑制剂已由G J Hanson在治疗专利中的专家意见(Expert Opinion on Therapeutic Patents)(1997，7，729-733)中公开。p38是作为异构型p38α和p38β存在。本专利技术所公开的化合物是细胞因子如TNF(具体如TNFα)和多种白介素(具体如IL-1)的生产抑制剂。一方面，本专利技术提供了式I化合物或其可药用盐或其体内解离酯在制造用于治疗细胞因子介导性疾病或临床病症的药物中的应用 式I其中R1和R2可以相同或不同，选自羟基、C1-6烷氧基、巯基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二-C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二-(C1-6烷基)氨基磺酰基、硝基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷基、卤素、三氟甲基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-6烷基；m和p独立地为0-3，并且当m和/或p为2或3时，R基团可以相同或不同；R3是C1-4烷基；q是0-4；R4是芳基或环烷基，其中R4至多被3个具有R1定义的取代基任选地取代；一方面，本专利技术提供一种治疗细胞因子介导性疾病或临床病症的方法，其中包括给温血动物施用有效量式I化合物，或其可药用盐或体内解离酯。一方面，本专利技术还提供式I化合物或其可药用盐或其体内解离酯在制造用于治疗TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导性疾病或临床病症的药物中的应用。一方面，本专利技术还提供一种治疗TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导性疾病或临床病症的方法，该方法包括给温血动物施用有效量式I化合物，或其可药用盐或体内解离酯。一方面，本专利技术提供式I化合物或其可药用盐或其体内解离酯在制造用于治疗TNF介导性疾病或临床病症的药物中的应用。一方面，本专利技术还提供一种治疗TNF介导性疾病或临床病症的方法，该方法包括给温血动物施用有效量式I化合物，或其可药用盐或体内解离酯。一方面，本专利技术还提供式I化合物或其可药用盐或其体内解离酯在制造用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的药物中的应用。一方面，本专利技术还提供一种抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，该方法包括给温血动物施用有效量式I化合物，或其可药用盐或体内解离酯。一方面，本专利技术还提供式I化合物或其可药用盐或其体内解离酯在制造用于抑制TNF的药物中的应用。一方面，本专利技术还提供一种抑制TNF的方法，该方法包括给温血动物施用有效量式I化合物，或其可药用盐或体内解离酯。一方面，本专利技术提供式I化合物或其可药用盐或其体内解离酯在制造用于治疗p38激酶介导性疾病或临床病症的药物中的应用。一方面，本专利技术还提供一种治疗p38激酶介导性疾病或临床病症的方法，该方法包括给温血动物施用有效量式I化合物，或其可药用盐或体内解离酯。一方面，本专利技术提供式I化合物或其可药用盐或其体内解离酯在制造用于产生p38激酶抑制作用的药物中的应用。一方面，本专利技术还提供一种产生p38激酶抑制作用的方法，该方法包括给温血动物施用有效量式I化合物，或其可药用盐或体内解离酯。一方面，本专利技术提供式I化合物或其可药用盐或其体内解离酯在制造用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、刺激性肠病、多发性硬化、AIDS、毒性休克、局部缺血性心本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐或其体内可解离酯在制造用于治疗细胞因子介导性疾病或病症的药物中的应用：＊＊＊ 式Ⅰ其中：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以相同或不同，选自羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、巯基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、氨基、Ｃ↓［１－６］ 烷氨基、二－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、羧基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、氨基甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基、二－Ｃ↓［１－６］烷基氨基甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、芳基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基磺酰基、二－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基磺酰基、硝基、氰基、氰基Ｃ↓［１－６］烷基、羟基Ｃ↓［１－６］烷基、氨基Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷酰基氨基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基氨基、Ｃ↓［１－６］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷酰氧基、Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、三氟甲基、芳基、芳基Ｃ↓［１－６］烷基、芳基Ｃ↓［１－６］烷氧基、杂芳基、杂芳基Ｃ↓［１－６］烷基、杂环基和杂环基Ｃ↓［１－６］烷基；ｍ和ｐ独立地为０－３，并且当ｍ和／或ｐ为２或３时，Ｒ基团可以相同或不同；Ｒ↑［３］是Ｃ↓［１－４］烷基；ｑ是 ０－４；Ｒ↑［４］是芳基或环烷基，其中Ｒ↑［４］至多被３个具有Ｒ↑［１］定义的取代基任选地取代。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 1997-9-23 9720120.6;GB 1998-5-15 9810355.91.式I化合物或其可药用盐或其体内可解离酯在制造用于治疗细胞因子介导性疾病或病症的药物中的应用式I其中R1和R2可以相同或不同，选自羟基、C1-6烷氧基、巯基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二-C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二-(C1-6烷基)氨基磺酰基、硝基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷基、卤素、三氟甲基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-6烷基；m和p独立地为0-3，并且当m和/或p为2或3时，R基团可以相同或不同；R3是C1-4烷基；q是0-4；R4是芳基或环烷基，其中R4至多被3个具有R1定义的取代基任选地取代。2.权利要求1所述的式I化合物在治疗人体或动物体的治疗方法中的应用，但不包括下列化合物N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基羰基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟甲基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-硝基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-氨基苯甲酰胺；N-[5-(2-环己基乙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺；N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-环戊基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-苯基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-双环[2.2.1]庚-2-基乙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-{5-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰氨基]-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-苯基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺；和N-[5-(3-环戊基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺。3.一种药物组合物，该组合物含有权利要求2所述的式I所示酰胺衍生物、或其可药用盐或其体内可解离酯以及可药用稀释剂或载体。4.权利要求1所述的式I酰胺类衍生物或其可药用盐，其中R1是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、氨基、甲氨基、二甲基氨基、羧基、甲氧基羰基、硝基、氰基、乙酰氨基、乙酰基、乙酰氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基和4-甲基高哌嗪-1-基甲基；m是1、2或3；p是0；R3是甲基；q是0；和R4是可以被1或2个取代基任选取代的苯基，所述取代基选自羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、硝基、氰基、乙酰氨基、氟、氯、溴、三氟甲基、苯基、苄氧基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基和4-甲基高哌嗪-1-基甲基；但除下列化合物之外N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(2-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺，N-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺，N-[5-(3-甲氧基羰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-甲氧基羰基苯甲酰胺，和N-[5-(4-甲氧基羰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基羰基苯甲酰胺。5.权利要求1所述的式I酰胺衍生物或其可药用盐，其中R1是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、氨基、甲氨基、二甲基氨基、羧基、甲氧基羰基、硝基、氰基、乙酰氨基、乙酰基、乙酰氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基和4-甲基高哌嗪-1-基甲基；m是1、2或3；p是0；R3是甲基；q是1、2、3或4；和R4是环戊基或环己基；但不包括下列化合物N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：DS布朗，GR布朗，P科亨，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]