＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新的吲哚哌嗪衍生物。本发明专利技术还涉及所述化合物的制备方法及其作为治疗活性物质、特别是用于治疗或预防与５－ＨＴ↓［１］样受体机能障碍有关之疾病的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及从吲哚哌嗪化合物衍生的新的杂环化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物及其作为药物的用途。血清素或5-羟色胺(5-HT)在神经系统水平以及心血管水平均起非常重要的作用。在中枢和外周水平均发现了5-羟色胺能受体。通常认为5-羟色胺在各种类型的疾病中起重要作用，例如- 某些精神病学障碍，例如焦虑、抑郁、攻击行为、恐慌发作、强迫症、精神分裂症、自杀倾向，- 某些神经变性疾病，例如早老性痴呆、帕金森氏症，- 偏头痛、头痛，及- 与酗酒有关的障碍(参见E.Zifa，G.Fillion，Pharm.Reviews(药学评论)，44，401，1992；A.Moulignier，Rev.Neuro.(Paris)150，3-15，1994；S.Langer，N.Brunello，G.Racagni，J.Mendlecvicz，“5-羟色胺受体亚型药理学意义和临床意义”，Karger编；(1992)；B.E.Leonard，国际临床精神药理学(Int.Clin.Psychopharmacology)，7，13-21(1992)；R.W.Fuller；临床精神病学杂志(J.Clin.Psychiatry)，53，36-45(1992)；D.G.Grahame-Smith，国际临床精神药理学，6，suppl.4，6-13，(1992)。本专利技术的化合物是新化合物，它们对通常称为5-HT1样的受体、特别是称为5-HT1B和5-HT1D的受体具有很高的亲和性和非常好的选择性。含有一种或多种本专利技术活性成分的药物，无论单独使用还是与其它治疗剂联合使用，均可用于治疗(治疗性和预防性的)与5-HT1样受体、包括5-HT1B和5-HT1D受体机能障碍、其失调或内源性配体(通常是5-羟色胺)活性改变有关的疾病。本专利技术的化合物就其亲和性及其内在效力或活性而言，均是强效激动剂，并且是5-HT1B和5-HT1D受体的选择性激动剂。5-HT1样受体、特别是5-HT1B受体的激动剂显示出选择性的血管收缩活性，可用于治疗偏头痛和血管痉挛性疾病(A.Doenicke等，柳叶刀(TheLancet)，1，1309-1311，1988；M.D.Ferrari，P.R.Saxena，头痛(Cephalalgia)，13，151-165，1993；S.J.Peroutka，头痛(Headache)，30，5-11，1990；M.A.Moskowitz，TiPs，13，307-311，1992；W.Feniuk，P.P.Humphrey，M.S.Perren，H.E.Connor，E.T.Whalley，神经病学杂志(J.Neurol.)238，57-61，1991；A.V.Deligonis，S.J.Perpoutka，头痛(Headache)，31，228-231，1991)。大部分本专利技术的化合物均是5-HT1B和5-HT1D受体的有效的和选择性的激动剂，因此可用于治疗和预防有先兆的常规偏头痛发作、无先兆的常见偏头痛发作、血管性面部疼痛、慢性血管性头痛和血管痉挛性疾病。以下文献反映了本领域的现有技术 专利申请EP-A2-0303507、WO93/14087、WO94/02460、WO92/14708和专利US4,839,377、GB-A-2124210和GB-A-2162532，这些文献描述了用作抗偏头痛药的从色胺化合物衍生的磺胺化合物，包括舒马曲坦。 专利申请GB-A-2191488、GB-A-2185020和GB-A-2168347，这些文献描述了从色胺衍生的烷基酰胺化合物。 法国专利申请FR-A-2,699,918和FR-A-2,707639，这些文献描述了分别从哌嗪和芳胺化合物衍生的用作5-HT1B和5-HT1D受体配体的新的吲哚化合物。 法国专利申请FR-A-2,724,933，该文献描述了从吲哚衍生的用作5-HT1D受体配体的新的芳族醚化合物。 欧洲专利申请EP-A-0313397、EP-A-0486666、EP-A1-0494774、EP-A-0494774、EP-A2-0497512、EP-A1-0501568、EP-A-0464558、EP-A1-0548813和国际专利申请WO92/13856和93/11106，这些文献描述了从色胺衍生的用作5-HT1样受体激动剂的杂环衍生物。本专利技术描述了从氨基吲哚衍生的一类新的哌嗪化合物，该化合物与最接近的现有技术的区别在于它们的新的、不同的化学结构及其生理学特性和治疗潜力，因为本专利技术的许多化合物均显示出对5-HT1B和5-HT1D受体的非常高的亲和性和选择性，以及不同寻常的效力和特别优越的血液动力学特性。因此，本专利技术的衍生物可用作治疗偏头痛和各种类似疾病的药物组合物的活性成分。本专利技术涉及通式(I)的化合物及其治疗用的盐、溶剂化物和生物学前体 其中HET表示选自下列基团的杂环 R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、R’1、CF3、CH2CF3、C6H5、CH2C6H5、OH、OR’1、SH、SR’1、Cl、F、Br、I、CN、NH2、NHR’1、NR’1R’2、NO2、NH-NH2、NH-NHR’1、NHOH、NHCO2R’1、NHCONH2、NHCONR’1R’2、NHSO2R’1、SO2R’1、SO2NH2、SO2NHR’1、COR’1、CO2R’1、CONH2、CONHR’1、CONR’1R’2，它们可以位于芳环的邻位或间位，R3和R4可以相同或不同，表示氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链含碳基团或苄基或苯乙基，Y和Z可以相同或不同，表示CH或N，X表示O、S或NR7，R5、R6和R7可以相同或不同，表示氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，所述苯基可以选择性地被含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、卤原子、CF3、OCH3、CN或NO2所取代，R’1和R’2可以相同或不同，表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，所述苯基可以选择性地被含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、Cl、Br、F、I、OCH3、OH、NO2、SCH3所取代。本申请中所用的术语“生物学前体”是指如下化合物，其结构与式(I)化合物不同，但当将其向动物或人给药后可以在体内转变成式(I)化合物。在本专利技术通式(I)的化合物中，特别优选的一类化合物是其中R1、R2、R3和R4表示氢原子的化合物。另一类特别优选的本专利技术化合物是其中HET表示吡啶基或嘧啶基的通式(I)化合物。第三类特别优选的本专利技术化合物是其中HET表示含有1-3个选自O、S或N的杂原子的5元杂环的通式(I)化合物。在治疗用的盐形式的通式(I)化合物中，优选与无机酸形成的加成盐，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐和琥珀酸盐。其它的盐例如与硫酸肌酸酐的加合物，可用于制备式(I)化合物。本专利技术还涉及制备通式(I)化合物的方法，该方法包括，将通式(II)的芳基哌嗪 其中HET、R1和R2如通式(I)所定义，与通式(III)的羧酸或羧酸衍生物缩合 其中R’3和R’4分别与通式(I)中所定义的R3和R4相同，或者R’3或R’4是R3和R4的前体或保护形式，它们在(II)与(III)缩合后将被转变成R3和R本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物及其治疗用的盐、溶剂化物和生物学前体＊＊＊ （Ⅰ）其中：ＨＥＴ表示选自下列基团的杂环＊＊＊Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以相同或不同，表示氢原子、Ｒ’↓［１］、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［６ ］Ｈ↓［５］、ＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］、ＯＨ、ＯＲ’↓［１］、ＳＨ、ＳＲ’↓［１］、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ’↓［１］、ＮＲ’↓［１］Ｒ’↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＮＨ－ＮＨ↓［２］、ＮＨ－ＮＨＲ’↓［１］、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＯ↓［２］Ｒ’↓［１］、ＮＨＣＯＮＨ↓［２］、ＮＨＣＯＮＲ’↓［１］Ｒ’↓［２］、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ’↓［１］、ＳＯ↓［２］Ｒ’↓［１］、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＨＲ’↓［１］、ＣＯＲ’↓［１］、ＣＯ↓［２］Ｒ’↓［１］、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＮＨＲ’↓［１］、ＣＯＮＲ’↓［１］Ｒ’↓［２］，它们可以位于芳环的邻位或间位，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可以相同或不同，表示氢原子、含有１－６个碳原子的直链或支链含碳基团或苄基或苯乙基，Ｙ和Ｚ可以相同或 不同，表示ＣＨ或Ｎ，Ｘ表示Ｏ、Ｓ或ＮＲ↓［７］，Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］可以相同或不同，表示氢原子、含有１－６个碳原子的直链或支链烷基或苯基，所述苯基可以选择性地被含有１－６个碳原子的直链或支链烷基、卤原子、ＣＦ↓［３］、 ＯＣＨ↓［３］、ＣＮ或ＮＯ↓［２］所取代，Ｒ’↓［１］和Ｒ’↓［２］可以相同或不同，表示含有１－６个碳原子的直链或支链烷基或苯基，所述苯基可以选择性地被含有１－６个碳原子的直链或支链烷基、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＣＨ↓［３］、ＯＨ、ＮＯ↓ ［２］、ＳＣＨ↓［３］所取代。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 1997-8-25 97/106061.通式(I)的化合物及其治疗用的盐、溶剂化物和生物学前体其中HET表示选自下列基团的杂环R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、R’1、CF3、CH2CF3、C6H5、CH2C6H5、OH、OR’1、SH、SR’1、 Cl、F、Br、I、CN、NH2、NHR’1、NR’1R’2、NO2、NH-NH2、NH-NHR’1、NHOH、NHCO2R’1、NHCONH2、NHCONR’1R’2、NHSO2R’1、SO2R’1、SO2NH2、SO2NHR’1、COR’1、CO2R’1、CONH2、CONHR’1、CONR’1R’2，它们可以位于芳环的邻位或间位，R3和R4可以相同或不同，表示氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链含碳基团或苄基或苯乙基，Y和Z可以相同或不同，表示CH或N，X表示O、S或NR7，R5、R6和R7可以相同或不同，表示氢原子、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，所述苯基可以选择性地被含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、卤原子、CF3、OCH3、CN或NO2所取代，R’1和R’2可以相同或不同，表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，所述苯基可以选择性地被含有1-6个碳原子的直链或支链烷基、Cl、Br、F、I、OCH3、OH、NO2、SCH3所取代。2.权利要求1的化合物，...
【专利技术属性】
技术研发人员：M比雷兹，S哈拉茨，
申请(专利权)人：皮埃尔法博赫药品公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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