酰脲N-烷基化的方法及试剂技术

一种酰脲Ｎ烷基化的方法，该方法包括在惰性反应介质中，于碱性催化剂的存在下，将结构（Ⅰ）所示的酰脲与结构（Ⅲ）所示的烷基化试剂反应。酰脲可为５，５－二取代巴比土酸，或可为苯妥英、苯乙哌啶酮及乙琥胺。烷基化试剂为磺酸酯。碱为氢化物或胺。优选的方法包括在二异丙基乙胺的存在下，用甲磺酸甲氧基甲酯Ｎ烷氧基烷基化５，５－二苯基巴比土酸，分离得到的Ｎ，Ｎｉ－二甲氧基甲基－５，５－二苯基巴比土酸。本发明专利技术也提供了新的化合物Ｎ－甲氧基甲基乙琥胺、Ｎ－甲氧基甲基苯乙哌啶酮及Ｎ－甲氧基甲基－５，５－二苯基巴比土酸，以及包括给病人服用这些化合物的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酰脲n－烷基化的方法及试剂的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及一种比迄今所用的技术产率更高、更便利并更安全的用于酰脲N-烷基化的新方法。该方法特别适用于制备N-(烷氧基链烯基)酰脲，其包括N取代的巴比吐酸类抗惊厥剂药物。所用的术语酰脲在例如Foye.Principles of Medicinal Chemistry，第三版(1990)，164，179页所述，该文献在此引作参考。酰脲为一类通式I所示的酰亚胺 例子包括安眠药，如醋卡溴脲、烯丙异丙乙酰脲、溴异戊酰脲、卡普脲、卡溴脲和乙巴酰脲；以及抗惊厥剂药物，如乙内酰脲、戊二酰亚胺、唑烷二酮、琥珀酰亚胺和巴比土酸盐如巴比土酸(结构II)。 美国专利4,628,056叙述了一种制备1，3-二(甲氧基甲基)-5，5-二苯基巴比土酸(也称为N，N-二(甲氧基甲基)-5，5-二苯基巴比土酸)的方法，该方法通过将二苯基巴比土酸溶解在冷二甲基甲酰胺中，加入氢化钠，然后加入氯甲基甲醚而进行。氯甲基甲醚广泛用于甲氧基亚甲基官能团的烷基化。但是，它是剧毒的并因致癌物而受到控制。在放热反应条件下，它极易挥发并易燃，因此非常需要其替代物。大约三十年以前，甲氧基甲基甲磺酸被认为是在自身催化反应中烷基化醇和胺的试剂。Karger等J.A.C.S.915663(1969)。胺的反应较复杂，并引起了盐、二聚物和其它副产物的生成。该方法未用于酰脲或酰亚胺的烷基化，因为在氮的给电子能力上存在重大差异。专利技术概述本专利技术方法避免了使用挥发性的、致癌的氯甲基甲醚，取而代之使用可在原位产生的更活泼，较低挥发性替代的试剂(对操作者没有危险)。本专利技术解决了以前未认识到的限制甲氧基甲磺酸酯对醇和胺的烷基化问题。酰脲的碱性比胺弱，所以需要一种不同的氧烷基化的方法。本专利技术不同于Karger等的方法在于其使用了酰脲、非水碱性催化剂和惰性溶剂、以前未知或没被推荐的改性剂。本专利技术的方法允许使用各种磺酸盐来制备大量的氧烷基化酰脲，其中一些磺酸盐是以前未知的。本专利技术的简便得到了以前未曾领会的优点。本专利技术的酰脲N烷氧基烷基化的方法包括在惰性的反应介质中，于碱性催化剂存在下，结构I所示的酰脲与结构III所示的烷基化试剂反应。烷基化试剂III可直接与酰脲结合；或者该方法包括乙酸和磺酸的混合酸酐与二烷氧基甲烷在原位反应得到烷基化试剂III。该方法优选分离得到的N-烷氧基烷基化酰脲。酰脲优选为5，5-二取代巴比土酸、苯妥英、苯乙哌啶酮或乙琥胺。烷基化试剂为甲氧基甲基甲磺酸、甲氧基甲基苯磺酸或甲氧基甲基对甲苯磺酸。碱选自氢化钠、三乙胺及二异丙基乙胺。当该方法包括二烷氧基甲烷与混合的乙酸、磺酸的酸酐反应制备磺酸酯时，反应可在与随后的与酰胺的反应(随后进行)相同的容器中进行。优选的方法包括用选自甲磺酸甲氧基甲酯、苯磺酸甲氧基甲酯及对甲苯磺酸甲氧基甲酯的试剂、于二异丙基乙胺存在下，将5，5-二苯基-巴比土酸N-烷基化，然后分离得到的N，N-二甲氧基甲基-5，5-二苯基-巴比土酸。本专利技术也考虑了新型化合物，即N-甲氧基甲基-5，5-二苯基-巴比土酸、N-甲氧基甲基乙琥胺和N-甲氧基甲基苯乙哌啶酮，这些化合物的制备方法，以及包括给病人服用有效量选自N-甲氧基甲基-5，5-二苯基-巴比土酸、N-甲氧基甲基乙琥胺及N-甲氧基甲基苯乙哌啶酮的药剂的方法。根据说明书和实施例，其它目的和优点将会显而易见。优选实施方案的详述在描述附图所述的本专利技术优选实施方案时，为表达清晰，采用了具体的术语，但是，本专利技术并不是为了限于所用的具体术语，应理解为每个具体的单元包括所有可以相同方式操作并达到相同目的的技术等同物。具有所需N-烷基化性质的试剂具有结构III所示的化合物的特征， 其中R基团优选如下R3＝H、低级烷基、苯基或取代苯基R4＝H、低级烷基、苯基或取代苯基R5＝低级烷基、苯基或取代苯基。此类结构的具体例子如表1所示表1 特别优选的试剂为甲磺酸甲氧基甲酯。待烷基化的酰脲属于含有结构I所示的一族化合物 其可为线性(R1与R2为烷基、芳基或芳基烷基)，或环(R1与R2形成环)。这些酰脲的例子包括上述所列的物质以及苯乙哌啶酮(3-乙基-3-苯基-哌啶-2，6-二酮)苯妥英(5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮)乙琥胺(3-乙基-3-甲基-2，5-吡咯烷二酮)5，5-二苯基巴比土酸5-苯基-5-乙基巴比土酸5，5-二乙基巴比土酸优选的酰脲试剂在5位上用R基二取代的巴比土酸，如结构IV所示，其中R基优选为相同或不同的烷基或芳基，最优选两个R基均为苯基。 本专利技术得到的类似产物，以5，5-二苯基巴比土酸为基质，包括用表1的试剂2得到的N，Ni-二乙氧基甲基衍生物，用表1的试剂7得到的N，Ni-二甲氧基亚苄基衍生物，用表1的试剂8得到的N，Ni-二甲氧基亚乙基衍生物，用表1的试剂3得到的N，Ni-苄氧基甲基衍生物。5，5-二苯基巴比土酸的N-甲氧基甲基衍生物(式IX)可通过本专利技术的方法制备， 用强碱(与氢化物一样强，如NaH)将基质5，5-二苯基巴比土酸转化为其二价阴离子盐，然后加入一当量的表1试剂1，即烷氧基烷基化试剂。通过优化反应以利于单取代，从而得到N-甲氧基甲基-5，5-二苯基巴比土酸。例如加入过量的极强碱NaH，每摩尔酰脲中加入超过二摩尔当量的NaH。用色谱或其它常规方法分离单取代产物，并通过熔点和核磁共振来表征。烷基化酰脲的药学上有效的盐也在本专利技术范围之内。通常使用化学计量的组分，即对于单烷基化，酰脲∶烷基化试剂∶碱的比例约为1∶1∶2，对于二取代，比例约为1∶2∶2，以此类推。根据反应条件，不同的比例是合适的，普通技术人员将认识到通过改变这些比例，反应可进行得较快或较慢，并有较高或较低的产率。例如，如上所讨论的，使用过量的碱利于巴比土酸族酰脲的单取代反应。为了使反应进行，需要非水碱性催化剂，其碱性可与氢化钠一样强，或与叔胺一样弱。对于双取代产物，碱性催化剂优选不与酰胺基质(或酰亚胺)竞争的胺。因此排除了伯胺与仲胺。优选与烷基化样品反应较慢的叔胺，以便通过位阻(胺取代基的分支)使竞争反应最小。对于这一点特别优选高位阻的胺，比如易于得到的胺，乙基二异丙胺。位阻效应是通过烷基化试剂与酰脲基质竞争，从而抑制了催化剂胺的季胺化，并且没有过多地干扰胺作为碱的能力(接受质子)。可用的碱包括氢化钠、氢化钾、氢化锂、三乙胺、三正丙胺及二异丙基乙胺。选择溶剂使之不与基质竞争，同时使烷基化速率最大。使用偶极惰性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、四氢噻吩砜、N-甲基吡咯烷酮等可优化这些特点。否则，普通技术人员可选择任意偶极惰性溶剂，只要该溶剂能让反应物变成溶液。烷基化反应优选的温度范围为在或接近室温(25±5℃)。高温可刺激在烷基化试剂与叔胺催化剂之间的竞争性副反应(当在使用后者处)。本专利技术的产率至少与现有工艺的产率一样高。高产率的同时达到了此创造性方法的其它优点，包括更安全、更便利、更经济以及能用于合成新的化合物。创造性的烷基化方法(使用优选的基质和优选的上述试剂)的优选实施方案提供了结构V所示的N，N′双取代巴比土酸，其中R基团为苯基， N，N′-二甲氧基甲基-5，5-二苯基巴比土酸烷基化优选在偶极惰性溶剂中进行，如N，N-二烷基酰胺，但是其它类型的惰性溶剂也可本文档来自技高网...

【技术保护点】
酰脲Ｎ烷基化的方法，该方法包括在惰性溶剂中，于碱性催化剂的存在下，将通式Ⅰ所示的酰脲 ＊＊＊ 与通式Ⅲ所示的烷基化试剂反应， ＊＊＊ 得到相应的烷基化酰脲。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1997-10-2 08/942,6361.酰脲N烷基化的方法，该方法包括在惰性溶剂中，于碱性催化剂的存在下，将通式I所示的酰脲与通式III所示的烷基化试剂反应，得到相应的烷基化酰脲。2.权利要求1的方法，其中R3＝H、低级烷基、苯基或取代苯基R4＝H、低级烷基、苯基或取代苯基R5＝低级烷基、苯基或取代苯基。3.酰脲N烷氧基烷基化的方法，该方法包括在碱与惰性溶剂存在下，酰脲与磺酸酯反应得到产物N-烷氧基烷基化的酰脲。4.权利要求3的方法，其中酰脲为5，5-二取代巴比土酸。5.权利要求3的方法，其中酰脲为5，5-二苯基巴比土酸，磺酸酯选自甲磺酸甲氧基甲酯、乙磺酸甲氧基甲酯、苯磺酸甲氧基甲酯和对甲苯磺酸甲氧基甲酯，碱为二异丙基乙胺，得到的产物酰脲为N，Ni-二甲氧基甲基-5，5-二苯基巴比土酸。6.权利要求3的方法，其中酰脲选自5，5-二苯基巴比土酸、苯妥英、苯乙哌啶酮、乙琥胺、5-苯基-5-乙基巴比土酸和5，5-二乙基巴比土酸。7.权利要求3的方法，其中酰脲选自醋卡溴脲、烯丙异丙乙酰脲、溴异戊酰脲、卡普脲、卡溴脲、乙巴酰脲、乙内酰脲、戊二酰亚胺、唑烷二琥珀酰亚胺和巴比土酸盐。8.权利要求3的方法，其中磺酸酯为甲氧基甲基甲磺酸酯。9.权利要求3的方法，其中磺酸酯选自甲磺酸乙氧基甲酯、甲磺酸苄氧基甲酯、乙磺酸甲氧基甲酯、苯磺酸甲氧基甲酯、对甲苯磺酸甲氧基甲酯、甲磺酸甲氧基亚苄酯及甲磺酸甲氧基亚乙酯。10.权利要求3的方法，其中碱为强度介于氢化钠与叔胺之间的非水物质。11.权利要求3的方法，其中碱为叔胺。12.权利要求3的方法，其中碱选自氢化钠、氢化钾、氢化锂、三乙胺、三正...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼拉古特曼，海谢尔赫佐格，
申请(专利权)人：塔罗制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]