能改进胃肠道上部安全性的膜包衣片剂制造技术

一种新颖的于胃部释放的口服剂型，包括安全有效量的活性组份和药学上可接受的赋形剂，所述的活性组份选自依美溴铵、强力霉素和其它四环素类抗生素、铁制剂、奎尼丁、非甾族抗炎药、烯丙心安（阿普洛尔）、抗坏血酸、巯甲丙脯酸、茶碱、叠氮胸苷（ＡＺＴ）、双膦酸盐或它们的混合物，其中所述的口服剂型通常具卵形并经膜包衣，能快速通过食道，并避免对嘴、口腔、咽和食道产生刺激。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新颖的口服剂型，它可防止口、口腔、咽、喉和食道的上皮和粘膜组织由于这些组织直接与活性组份接触而发生的糜烂、溃疡或其它刺激。该片剂是经修饰的卵形，并经膜包衣。本专利技术进一步涉及用本文揭示的新的膜包衣剂型来治疗或预防特征为钙和磷酸盐代谢异常的疾病的方法。
技术介绍
口服某些活性组份有时在刚给药后会导致病人不适；所述的不适特征在于，病人胃灼热，食道灼热，吞咽时疼痛和/或困难，和/或胸骨后和/或胸骨体的疼痛。据信，这些不适来源于食道炎或食道刺激，它们由胃肠道上部的上皮和粘膜组织的糜蚀、溃疡或其它刺激而产生，所述的胃肠道上部通常是中口到胃，更一般的是食道。据推理，所述的刺激来自活性组分与这些上皮和粘膜组织直接接触。若剂型粘附在食道，活性组份会慢慢地溶解，在食道的粘膜表面产生高药物浓度。具体有问题的药物是当药物溶解时pH低于2-3的药物，具有细胞毒性(腐蚀性)的药物和/或局部产生高渗溶液导致粘膜脱水的药物。这些活性组份包括，但不限于，依美溴铵(emperonium bormide)、强力霉素和其它四环素类抗生素、铁制剂、奎尼丁、非甾族抗炎药、烯丙心安(阿普洛尔)、抗坏血酸、巯甲丙脯酸、茶碱、叠氮胸苷(AZT)和双膦酸盐。已经开发了在活性组份通过胃肠道上部，有些情况下是通过胃后(即肠包衣片)延迟活性组份释放的剂型。但在特定的情况下，药物作为缓释剂型是不希望的或不需要的。因此，希望开发出能快速通过食道，并使活性组份在胃肠道上部的释放减到最小或得以避免，而将活性组份释放到胃部的新颖的口服剂型。所述的新颖口服剂型通常是卵形片剂，包括，但不限于卵形、经修饰的卵形和囊片形状的片剂，它们经膜包衣，以便快速通过食道，而在胃部释放活性组份，从而对口、咽和食道的组织提供了保护。最好的是新颖的经修饰的卵形、膜包衣的口服剂型，它含有诸如利塞膦酸盐(risedronate)或阿仑膦酸盐(alendronate)的双膦酸盐类。专利技术综述本专利技术涉及一种呈广义的卵形，包括，但不限于卵形、经修饰的卵形和囊片形状的口服药剂。该剂型被膜包衣，包含安全有效链量活性组份和药学上可接受的赋形剂。所述的剂型易于快速通过食道，从而避免了活性组份在口腔、咽和食道中释放，并防止它们的上皮和粘膜组织发生糜烂、溃疡或其它类似的刺激。因此，本专利技术新颖的剂型导致安全有效量活性组份在所述人体或其它哺乳动物的胃部释放，明显减轻了有时伴随口服某些活性组份会产生的食道炎或食道刺激。本专利技术进一步包括治疗特征在于异常钙和磷酸盐代谢的疾病的方法，它包括对患有这类疾病的人体或其它哺乳动物给予本文所述的含二双膦磷酸盐的新颖口服剂型。附图简述附图说明图1显示了经修饰的卵形片剂的上视平面图；图2是它的侧视图，和图3是所述经修饰的卵形片剂的端视图。专利技术详述本专利技术涉及新颖的通常具卵形、膜包衣的口服剂型，它包含安全有效量的活性组份和药学上可接受的赋形剂。所述的剂型能快速地通过食道，从而避免了活性组份在口、咽和食道里释放，或使释放极少，并保护它们的上皮和粘膜组织不发生糜烂、溃疡或其它刺激。特别优选的是经修饰的卵形的膜包衣口服剂型。因此，所述的剂型将安全有效量的活性组份在所述人体或其它哺乳动物的胃部释放，并明显减轻伴随口服活性组份有时会发生的食道炎或食道刺激。本专利技术进一步包括治疗特征在于异常钙和磷酸盐代谢的疾病的方法，它包括对患有这类疾病的人体或其它哺乳动物给予本文所述的含双膦酸盐的新颖口服剂型。A.活性组份本文所述的活性组份可为具有疗效并需要在所述人体或其它哺乳动物的胃部释放的任何组份。本专利技术的好处在下述情况下特别明显，即活性组份若在进入胃之前释放会导致病人的不适，如胃灼热、食道灼热、吞咽时疼痛和/或困难，和/或胸骨后和/或胸骨体疼痛。这类活性组份是溶解时的pH低于2-3的药物，具有细胞毒性(腐蚀性)的药物和/或局部形成会导致粘膜脱水的高渗溶液的药物。优选的活性组份选自依美溴铵、强力霉素和其它四环素类抗生素、铁制剂、氯化钾、奎尼丁、非甾族抗炎药、烯丙心安(阿普洛尔)、抗坏血酸、巯甲丙脯酸、茶碱、叠氮胸苷(AZT)和双膦酸盐类。更优选的活性组份是利塞膦酸盐(risedronate)，阿仑膦酸盐(alendronate)和帕米膦酸盐(pamidronate)，最好的是利塞膦酸盐(risedronate)。本专利技术的双膦酸盐是该基团取代于同一碳原子的结构变体 本文使用的术语“利塞膦酸盐(risedronate)”指3-吡啶基-1-羟基亚乙基-1，1-双膦酸，它具有下列结构 美国专利5,583,122(Benedict等，转让给普罗克特和甘保尔公司，1996，12，10颁布)，和“美国讨论会，双膦酸盐类目前状况和今后的前景”英国皇家(内科学会，英国伦敦，1990，5，21-22(IBC Technical Services组织))进一步揭示了化合物利塞膦酸盐(risedronate)，两文献包括于本文供参考。术语“利塞膦酸盐(risedronate)活性组份”包括利塞膦酸盐(risedronate)，利塞膦酸盐(risedronate)盐和利塞膦酸盐(risedronate)酯或它们的任何混合物。任何药学上可接受的risedronate的无毒的盐或酯都可用于本专利技术新颖口服剂型里的利塞膦酸盐(risedronate)活性组份。利塞膦酸盐(risedronate)盐可为酸加成盐，特别是盐酸盐，但可使用任何药学上可接受的无毒性有机或无机酸盐。另外，可使用与膦酸基团形成的盐，包括，但不限于碱金属盐(K，Na)和碱土金属盐(Ca，Mg)，优选Ca和Na。具体的是，适合用作本专利技术活性组份的利塞膦酸盐(risedronate)的其它酯是直链或支链C1-C18烷基酯，包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、月桂基、肉豆蔻基、鲸蜡基和硬脂基；直链或支链的C2-C18烯基酯，包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、十一烯基和亚麻基(linolenyl)；C3-C8环烷基酯，包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；芳基酯，包括，但不限于，苯基、甲苯基、二甲苯基和萘基；脂环基酯，包括，但不限于，基；和芳烷基酯，包括，但不限于，苄基和苯乙基。本文使用的术语”阿仑膦酸盐(alendronate)”指双膦酸类化合物4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸和它的药学上可接受的盐，即，单钠盐三水合物。化合物阿仑膦酸盐(alendronate)在美国专利4,922,007和5,019,651(都授予Merck)中作了进一步的揭示，在此包括入本文供参考。一般来说，活性组份的正确选择取决于制剂选定的类型、疾病类型，特别是疾病的部位和种类，和所需释放的活性组份。另外，当选择合适的药学上可接受的赋形剂用于含活性组份的新颖剂型时，必须考虑活性组份的理化特征。活性组份的有效口服剂量取决于疾病的程度。例如，对于成人，利塞膦酸盐(risedronate)的量通常为每天约1-40毫克，优选的是每天约1-30毫克。连续给药时，优选的剂量为1-15毫克/天，优选的是1-10毫克/天。当周期性给药时，剂量优选的是5-40毫克/天，优选的是10-30毫克/天。B本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种于胃部释放的新颖的口服剂型，所述的剂型包含安全有效量的活性组份和药学上可接受的赋形剂，所述的活性组份选自四环素类抗生素、铁制剂、奎尼丁、非甾族抗炎药、烯丙心安（阿普洛尔）、抗坏血酸、巯甲丙脯酸、茶碱、叠氮胸苷、双膦酸盐类或它们的混合物，其中所述口服剂型的特征在于它们通常为卵形并经膜包衣，以利于快速通过食道，并避免对口、口腔、咽和食道产生刺激。

【技术特征摘要】
US 1997-6-11 60/049,3061.一种于胃部释放的新颖的口服剂型，所述的剂型包含安全有效量的活性组份和药学上可接受的赋形剂，所述的活性组份选自四环素类抗生素、铁制剂、奎尼丁、非甾族抗炎药、烯丙心安(阿普洛尔)、抗坏血酸、巯甲丙脯酸、茶碱、叠氮胸苷、双膦酸盐类或它们的混合物，其中所述口服剂型的特征在于它们通常为卵形并经膜包衣，以利于快速通过食道，并避免对口、口腔、咽和食道产生刺激。2.根据权利要求1所述的剂型，其中膜包衣在pH1.2-5时溶解。3.根据权利要求1或2所述的剂型，其中所述的膜包衣选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸类树脂、聚乙烯吡咯烷酮或明胶或它们的混合物。4.根据前述任一权利要求所述的剂型，其中所述的剂型的长为...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJ当塞罗，PJ贝克尔，
申请(专利权)人：普罗克特和甘保尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]