包含戊聚糖多硫酸酯的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种防止、降低或反转向哺乳动物患者给药环孢菌素或他克莫司时所导致的肾毒性或肾功能障碍的方法。该方法包括在环孢菌素或他克莫司给药之前、同时或之后共同给药包含有效量的戊聚糖多硫酸酯（ＰＰＳ）或其药物学上可接受的盐的药物组合物。优选的给药途径是口服给药。ＰＰＳ或ＰＰＳ盐的总每日剂量范围是２－５０ｍｇ／ｋｇ患者体重或者在成人患者时每日为１４０－３５００ｍｇ。本发明专利技术还公开了向患者提供免疫抑制治疗并同时避免环孢菌素或他克莫司诱导的肾毒性的方法，以及在该治疗方法中使用的组合药物组合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
防止环孢菌素类药物和他克莫司导致的肾毒性的方法相关申请的交叉参考本申请要求于1997年10月9日申请的第60/062,947号临时申请的优先权。
技术介绍
1、专利
本专利技术涉及用于防止给药环孢菌素或他克莫司(tacrolimus)时导致的肾毒性的方法和药物组合物。2、现有技术的描述环孢菌素是中性、亲脂性的环状十一肽，其分子量为约1200。静脉或口服使用这些药物作为免疫抑制剂，以延长皮肤、骨髓、心脏、肾、胰腺以及其他器官的同种异体移植物的存活，还可用于治疗自体免疫疾病。环孢菌素治疗的主要一种副作用是肾功能障碍和毒性，这增加了环孢菌素类药物的在临床应用上的限制。的确，尽管提高了1和2年肾移植的存活率，但是尸体肾移植物的平均半衰期为8年，其在第1年时还发挥作用，在其后15年中使用基于环孢菌素的免疫抑制作用几乎没有产生变化。环孢菌素类药物，特别是最经常使用的环孢菌素——环孢菌素A(CyA)，对长期肾结构和功能的副作用没有被排除是慢性同种异体移植物衰竭综合症的重要因素。见Bennet等人，Kidney Intl.，501089-1100(1996)。人们已经确认CyA在实验动物和人中导致剂量相关的肾功能降低，这被认为是由于药物在产生输入小动脉血管收缩方面的作用，并最终降低肾小球过滤速率。但是，这些急性血液动力学作用在精确监控和给药患者时在很大程度上是可控的，其明显不是CyA给药时对肾脏的唯一副作用。不仅给药CyA以防止器官移植排斥反应的患者，而且具有自体免疫疾病的患者也表现出发展了由已剥落的管间隙纤维变性、管萎缩和输入动脉病组成的形态学损伤。CyA肾病的标志是这些血管损伤，而它们不一定是剂量相关的，并可在一些接受2-4mg/kg之低剂量的患者中观察到。见Bennett等人，ibid.；Pankewycz等人，KidneyIntl.，501634-1640(1996)。现有技术中没有公开对长期给药治疗剂量的CyA和其他环孢菌素类物质并同时避免肾毒性的严重后果的有效技术。已有人提出钙拮抗剂可改变CyA的代谢，使得使用较低剂量就可达到足够的免疫抑制作用。还有人建议二氢吡啶钙通道阻断剂可在肾移植物接受者中减慢间隙纤维变性的产生，不影响环孢菌素的代谢。但是还未确定这些疗法的益处，而且尚有长期使用钙拮抗剂或钙通道阻断剂所产生的副作用，即使这些药物可有效避免肾脏损伤，但上述副作用超过了其作为环孢菌素之辅助药物的实用性。专利技术简述本专利技术的目的是提供一种防止或显著降低向哺乳动物患者给药环孢菌素类药物时产生的肾毒性的方法。本专利技术的另一个目的是提供如上所述的方法，其不仅使疾病过程停止，而且还可实际上反转该过程，并使疤痕损伤消退。本专利技术的再一个目的是提供如上所述的方法，其能够使得向需要环孢菌素治疗的患者给药相对较高的治疗有效剂量的环孢菌素类药物，并同时避免环孢菌素的肾毒性和肾病。本专利技术的又一个目的是提供如上所述的方法，其使用市售无毒性而且不会产生严重副作用的药物。对于以后将显而易见的上述和其他目的，本专利技术简言之是在于一种在接受环孢菌素治疗的哺乳动物患者中防止、降低或反转环孢菌素诱导的肾毒性和肾功能障碍的方法，所述方法包括向所述患者给药有效降低肾毒性的量的戊聚糖多硫酸酯(PPS)或者其药物学上可接受的盐。口服给药PPS是优选的给药方式。在另一个方面，本专利技术是在于提供一种通过共同给药有效免疫抑制诱导量的环孢菌素和有效肾毒性降低量的PPS或其药物学上可接受的盐来治疗需要免疫抑制治疗的哺乳动物患者以防止同种异体移植排斥反应或者治疗自体免疫疾病的方法。另外，有效量的PPS可与FK-506(Fujisawa，也称为他克莫司)共同给药，用于在器官移植患者、特别是肝移植患者中产生免疫抑制作用。附图简述附图说明图1A是喂以低钠食物2周然后通过每日注射CyA治疗45天的鼠肾脏的显微照片。图1B是喂以低钠食物2周然后通过每日注射CyA和PPS(ELMIRON)治疗45天的鼠肾脏的显微照片。图2是反映在分别相对于图1A和1B的鼠肾脏的形态测定检查时发现的间隙纤维变性(以任意单位表示)的定量比较的方块图。图3是反映在分别相对于图1A和1B的鼠肾脏的形态测定检查时评估的小球体积的定量比较的方块图。图4A是喂以低钠食物2周然后通过每日注射CyA治疗15天的鼠肾脏的显微照片。图4B是喂以低钠食物2周然后通过每日注射CyA和PPS(ELMIRON)治疗15天的鼠肾脏的显微照片。图5是反映分别在相对于图4A(对照)和4B(ELMIRON)的鼠肾脏以及未治疗组的鼠肾脏中估算的纤维蛋白样损伤数量的定量比较的方块图。图6A是反映用管饲法给药在橄榄油中的CyA的大鼠组中在24小时的时间中测定的CyA血药浓度的方块图。图6B是反映用管饲法给药在橄榄油中的CyA和在水中的PPS(ELMIRON)的大鼠组中在24小时的时间中测定的CyA血药浓度的方块图。专利技术详细描述戊聚糖多硫酸酯(PPS)是一种高度硫酸酯化的、半合成的多糖，其分子量范围取决于分离方式是在约1500-6000道尔顿。PPS与肝素和类肝素物质为相同的大类，但PPS和肝素之间在化学结构、衍生方法以及物理-化学性质方面有许多不同。肝素通常从哺乳动物组织如牛和猪肌肉、肝脏和肠中分离，而PPS则是半合成的化合物，其多糖骨架——木聚糖是从山毛榉树或其他植物的皮中提取出来的，然后用硫酸化剂如氯磺酸或磺酰三氯和酸处理。硫酸化后，PPS通常用氢氧化钠处理，以形成钠盐。PPS的结构式如下所示 如上所示，PPS是(D)-木糖重复单体的硫酸化线性聚合物，木糖是一个5-碳戊糖，为吡喃糖环的形式。肝素在右旋方向上旋转偏振光，而PPS在左旋方向上旋转偏振光。根据生物性质，PPS延长部分促凝血酶原激酶时间，并已用于防止深度静脉血栓形成，但其抗凝血效力仅为肝素的十五分之一(见Wardle，J.Int.Med.Res.，20361-370，1992)。已有人公开使用PPS治疗尿道感染和间质性膀胱炎(第5,180,715号美国专利)；与血管抑制(angiostatic)甾体组合用于阻止血管形成以及毛细血管、细胞或膜的泄漏(第4,820,693号美国专利)；以及治疗慢性、进行性血管疾病(第5,643,892号美国专利)，包括肾脏的纤维变性疾病，例如肾小球硬化症。一些研究人员已证实PPS抑制平滑肌细胞增殖和降低高脂血症，并在此基础上提出PPS可预防性地用于限制动脉粥样硬化斑块形成、抑制肾小球系膜细胞增殖以及防止胶原形成和肾小球硬化症(Paul等人，Thromb.Res.，46793-80，1987；Wardle，ibid.)。但是，没有一位研究人员事前关注肾间隙或小血管(与抑制细胞增殖相反)或者证实对于停止和/或反转急性血管损伤和肾疤痕是可行的，也就是说在此方面并没有考虑PPS。再者，现有技术中提出PPS在疤痕疾病中的可能应用都没有得到任何在完整动物中产生的基本上科学有效的数据支持，而相反地仅是基于从动物组织中分离的细胞的体外研究。虽然近来有人公开了PPS在抑制纤维化和疤痕形成中的应用(参见例如Roufa等人，第5,605,938号美国专利)，但这些文献仅涉及抑制皮肤和相关组织区域中的成纤维细胞侵入，而不是平滑肌细胞和/或肾间隙的急性或慢性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种防止由于向哺乳动物患者给药环孢菌素或他克莫司所诱导的肾毒性或肾功能障碍的方法，所述方法包括向该患者共同给药包含有效降低肾毒性量的戊聚糖多硫酸酯（ＰＰＳ）或其药物学上可接受的盐的药物组合物。

【技术特征摘要】
US 1997-10-9 60/062,9471.一种防止由于向哺乳动物患者给药环孢菌素或他克莫司所诱导的肾毒性或肾功能障碍的方法，所述方法包括向该患者共同给药包含有效降低肾毒性量的戊聚糖多硫酸酯(PPS)或其药物学上可接受的盐的药物组合物。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述患者已接受环孢菌素或他克莫司治疗。3.如权利要求1所述的方法，其中，所述患者将要接受环孢菌素或他克莫司治疗。4.如权利要求1所述的方法，其中，在环孢菌素或他克莫司给药之前的24小时内、或与其同时进行、或者在其随后的24小时之内向患者给药1个剂量的包含PPS或PPS盐的药物组合物。5.如权利要求1所述的方法，其中，所述环孢菌素或他克莫司是经口服或非胃肠道给药于患者。6.如权利要求1所述的方法，其中，所述包含PPS或PPS盐的药物组合物是经口服或非胃肠道给药于患者。7.如权利要求1所述的方法，其中，所述环孢菌素选自于由环孢菌素A-Z组成的组。8.如权利要求7所述的方法，其中，所述环孢菌素是环孢菌素A。9.如权利要求1所述的方法，其中，向患者给药足够量的所述药物组合物，所产生的每日剂量总共为2-50mg/kg患者体重或者140-3500mg的PPS或其药物学上可接受的盐。10.如权利要求9所述的方法，其中，所述每日剂量为5-30mg/kg或者350-2000mg。11.如权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物是口服给药剂型。12.如权利要求11所述的方法，其中，所述剂型选自于以下组中常规或缓释片剂、包衣片、胶囊、caplet、锭剂、液体和甘香酒剂。13.如权利要求11所述的方法，其中，所述剂型包括至少一种药物学上可接受的惰性成分。14.如权利要求13所述的方法，其中，所述惰性成分是填料、粘结剂、溶剂、赋形剂或载体。15.如权利要求11所述的方法，其中，所述剂型每单元包含50-300mg的PPS或其药物学上可接受的盐。16.如权利要求14所述的方法，其中，所述药物组合物为明胶胶囊剂型，包含PPS钠、微晶纤维素和硬脂酸镁。17.如权利要求1所述的方法，其中，所述药物组合物为非胃肠道给药剂型。18.如权利要求1所述的方法，其中，所述药物学上可接受的盐是钠盐。19.如权利要求1所述的方法，其中，所述患者是人。20.一种在需要免疫抑制治疗的哺乳动物患者中产生免疫抑制作用并同时防止或降低发生肾毒性或肾功能障碍的方法，所述方法包括向患者共同给药有效诱导免疫抑制作用量的环孢...

【专利技术属性】
技术研发人员：加里E斯特赖克，莉莲斯特赖克，肯尼思H科特赖特，
申请(专利权)人：贝克诺顿制药公司，美国由卫生部代表，
类型：发明
国别省市：US[美国]