新型药物活性化合物、其制备方法和其用作ECE抑制剂的用途技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及新型药物活性化合物、其制备方法的用于制备治疗疾病的药物制剂的用途（抑制内皮肽转化酶（＝ＥＣＥ））。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型药物活性化合物、其制备方法和用于制备治疗疾病的药物制剂的用途。内皮缩血管肽是一种由21个氨基酸组成并且是由血管内皮合成和释放的肽。内皮缩血管肽以三种同种型存在ET-1、ET-2和ET-3。下文的“内皮缩血管肽”或“ET”指的是一种或所有的内皮缩血管肽的同种型。内皮缩血管肽是一种有效的血管收缩剂并且对管肌紧张性具有强有力的作用。公知这种血管收缩是由内皮缩血管肽与其受体的结合所导致的(Nature，332，1988，411-415；FEBS Letters，231，1988，440-444和Biochem.Biophys.Res.Commun.，154，1988，868-875)。内皮缩血管肽的增加或异常释放导致外周、肾和大脑血管中持续的血管收缩，这可导致疾病。正如文献中所报导的，内皮缩血管肽涉及许多疾病，这些疾病包括高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺氏综合征、大脑血管痉挛、中风、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化、哮喘和前列腺癌(J.Vascular Med.Biology 2，(1990)207，J.Am.Med.Association 264，(1990)2868，Nature 344，(1990)114，N.Engl.J.Med.322，(1989)205，N.Engl.J.Med.328，(1993)1732，Nephron 66，(1994)373，Stroke 25，(1994)904，Nature 365，(1993)759，J.Mol.Cell.Cardiol.27，(1995)A234；Cancer Research56，(1996)663，Nature Medicine 1，(1995)944)。目前文献中已经描述了至少两种内皮缩血管肽受体亚型ETA和ETB受体(Nature 348，(1990)730，Nature 348，(1990)732)。因此，抑制内皮缩血管肽与一种或两种受体结合的物质应拮抗内皮缩血管肽的生理作用并由此代表了有价值的药物。然而，这些受体拮抗剂的缺陷在于内皮缩血管肽已经形成且在其产生后内皮缩血管肽的作用必须被拮抗。防止内皮缩血管肽从其前体(所谓的大内皮缩血管肽)形成的物质在内皮缩血管肽作用的早期阶段介入并由此代表了一种所需的内皮缩血管肽受体拮抗剂的可替代物，因为它们应具有例如通过ACE(ACE＝“血管紧张肽转化酶”，Szelke等，Nature，299，555)或ANP(ANP＝，Sybertz等，J.Pharmacol.Exp.Ther.250，1989，624)抑制剂所显示的更直接和更好的作用。本专利技术的目的是提供内皮缩血管肽转化酶(＝ECE)的抑制剂。我们发现这一目的可通过通式I的化合物及其具有生理活性的盐或其组合物来实现， 其中取代基具有下列含义R1和R2彼此独立为取代或非取代的支链或非支链的C1-C8-烷基、C1-C8-烷芳基或C1-C8-烷基杂芳基、取代或非取代的芳基或杂芳基；R3是通式a、b或c的基团 R4是取代或非取代的C4-C14-芳基、C4-C14-杂芳基，所具有的一个或多个环中含有一个或多个选自O、S和N的杂原子；R5是C1-C8-烷基、C1-C8-烷芳基、芳基或杂芳基。本专利技术进一步涉及用于制备上述通式I的化合物的方法，该方法包括下列步骤使通式II的化合物 与通式III的化合物缩合 并用一种还原剂还原成通式IV的化合物 并与一种酰化剂R4COC(V)反应并去除保护基SG1，从而得到上述通式I的化合物，其中取代基R1、R2、R3和R4具有上述含义且SG1是一种保护基。本专利技术进一步涉及通式I的化合物用于抑制内皮缩血管肽转化酶(＝ECE)、用于制备治疗疾病的药物制剂的用途并涉及这些含有至少一种其它降血压活性物质或药物的药物制剂的用途。上述通式I、II、III和IV中的取代基R1和R2具有下列含义R1和R2彼此独立为取代或非取代的支链或非支链的C1-C8-烷基、C1-C8-烷芳基或C1-C8-烷基杂芳基、取代或非取代的芳基或杂芳基；其中烷基支链或非支链的C1-C8-烷基链诸如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基或正辛基；烷芳基支链或非支链的C1-C8-烷芳基诸如C1-C8-烷基苯基或C1-C8-烷基萘基，诸如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、1-甲基乙基苯基、丁基苯基、1-甲基丙基苯基、2-甲基丙基苯基、1，1-二甲基乙基苯基、戊基苯基、1-甲基丁基苯基、2-甲基丁基苯基、3-甲基丁基苯基、2，2-二甲基丙基苯基、1-乙基丙基苯基、己基苯基、庚基苯基、辛基苯基、甲基萘基、乙基萘基、丙基萘基、1-甲基乙基萘基、丁基萘基、1-甲基丙基萘基、2-甲基丙基萘基、1，1-二甲基乙基萘基、戊基萘基、1-甲基丁基萘基、2-甲基丁基萘基、3-甲基丁基萘基、2，2-二甲基丙基萘基、1-乙基丙基萘基、己基萘基、庚基萘基或辛基萘基；烷基杂芳基支链或非支链的C1-C8-烷基杂芳基，其具有一个或多个3-至8-元芳香杂环的单或稠合芳环系，如果需要含有一个或多个杂原子诸如S、N或O；芳基诸如苯基、萘基、蒽基或菲基；杂芳基具有一个或多个5-至8-元的芳香杂环的单或稠合的芳环系，如果需要含有一个或多个杂原子诸如S、N或O，诸如噻吩基、吡啶基或吲哚基。所有所述的基团R1或R2(如果合适)可以被基团-NHp(C1-C8-烷基)2-p、-QHn(C1-C8-烷基)1-n、-SS-叔丁基、-CN、-NO2或诸如氟、氯、溴或碘的卤素中的一个或多个所取代，其中p是0、1或2；Q是硫或氧，n是0或1，且C1-C8-烷基具有上述含义。R1和R2的优选基团是那些来源于天然或非天然的氨基酸的基团，在这些基团中的官能基能够被保护或不被保护。由于基团R1和R2有利地来源于天然或非天然的氨基酸，所以与所述基团邻接的立构中心可以存在于D和L构型中(＝R-或S-型)。R1和R2的另外的优选基团是取代或非取代的支链或非支链的C1-C4-烷基、C1-C4-烷芳基或C1-C4-烷基杂芳基、取代或非取代的芳基或杂芳基，且特别优选的是C1-C4-烷芳基。在不太优选的形式中，基团R1和R2一般还可以是氢。然而，含有这些基团的化合物仅表现出很小或几乎没有生物作用。上述通式I、III和IV中的取代基R3具有下列含义R3是通式a、b或c的基团 如果合适，通式a、b或c可以带有其它取代基。通式b中的R5具有下述含义。上述通式I和V中的取代基R4具有下列含义取代基R4是取代或非取代的C4-C14-芳基、C4-C14-杂芳基，该基团带有一个或多个含有一个或多个杂原子的环，所述的杂原子选自O、S和N，其中C4-C14-芳基诸如苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物、其具有生理活性的盐或其组合物，＊＊＊ （Ⅰ）其中取代基具有下列含义：Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立为取代或非取代的支链或非支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷芳基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］ －烷基杂芳基、取代或非取代的芳基或杂芳基；Ｒ↑［３］是通式ａ、ｂ或ｃ的基团＊＊＊Ｒ↑［４］是取代或非取代的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１４］－芳基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［１４］－杂芳基，该基团具有一个或多个含有一个或多个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子 的环；Ｒ↑［５］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷芳基、芳基或杂芳基。

【技术特征摘要】
DE 1997-10-14 19745146.21.通式I的化合物、其具有生理活性的盐或其组合物，其中取代基具有下列含义R1和R2彼此独立为取代或非取代的支链或非支链的C1-C8-烷基、C1-C8-烷芳基或C1-C8-烷基杂芳基、取代或非取代的芳基或杂芳基；R3是通式a、b或c的基团R4是取代或非取代的C4-C14-芳基、C4-C14-杂芳基，该基团具有一个或多个含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的环；R5是C1-C8-烷基、C1-C8-烷芳基、芳基或杂芳基。2.如权利要求1所述的通式I的化合物、其具有生理活性的盐或其组合物，其中取代基R1和R2彼此独立为取代或非取代的支链或非支链的C1-C4-烷基、C1-C4-烷芳基或C1-C4-烷基杂芳基、取代或非取代的芳基或杂芳基。3.一种用于制备如权利要求1所述的通式I化合物的方法，该方法包括下列步骤使通式II的化合物<p>乙基亚磺酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟一氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟一氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，优选是氢或甲基，且特别是氢。</p><p>特别优选的是这样的式(I)化合物，其中Q 表示硫，且特别是表示单键。</p><p>上文一般性或在优选范围内陈述的基团的定义适合于式(I)终产物且相应地适合于制备时所需的具体的起始原料或中间体产物。</p><p>基团的这些定义可以按需要相互组合，也就是说，也可以是所述优选化合物的范围之间的组合。</p><p>式(II)提供进行本发明方法所需的...

【专利技术属性】
技术研发人员：M普尔，JC策赫尔，K蒂特里希，H希伦，T科尔，M埃尔哈德特，S赫根勒德，CO马克尔特，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]