基于丙二酸的基质金属蛋白酶抑制剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）代表的化合物，其中在权利要求中给出取代基的含义，其制备方法及其作为ＭＭＰ抑制剂的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新型基于丙二酸异羟肟酸酯结构的基质金属蛋白酶抑制剂。本专利技术还涉及这些抑制剂的制备方法及其用途，特别是在医疗领域的用途。基质金属蛋白酶(MMPs，Matrixins)包括一族含Ca的Zn-肽链内切酶，其对于大多数(如果不是全部的话)细胞外基质成分，如间质和基膜胶原、纤连蛋白和层粘连蛋白具有蛋白水解活性。它们在正常的组织重建中起了重要作用，特别是参与了其它一些过程，如排卵、胚胎成长和分化。已经表征了至少16种不同但高度同源的MMP物质，包括间质纤维细胞胶原酶(MMP-1，HFC)、嗜中性胶原酶(MMP-8，HNC)，两种明胶酶、溶基质素(如MMP-3和MMP-10)和Matrilysin。这些蛋白酶有许多共同的结构和功能特性，但在其底物特异性上有所不同。所有的MMPs是以带约80个活性肽残基的多结构域蛋白水解活性酶原分泌出来的，活性肽在大多数情况下接有末端含约210个血红素结合蛋白样结构域的约165个催化结构域残基。催化结构域含有保守性HEXXHXGXXH锌结合序列，其特性为“metzincin”超家族1，并对大多数小肽底物有着完全活性。MMPs对于正常的组织生长和重建非常重要，并与许多疾病有关，如肿瘤生长和转移、类风湿病和骨关节炎、牙周炎、角膜溃疡、动脉硬化和肺气肿。因此，MMPs抑制剂可用于治疗这些疾病。目前已经描述了三种以或多或少的特异性方式阻碍MMPs的蛋白水解活性的内源蛋白抑制剂(TIMP-I，II，III)。事实上迄今为止设计的所有特异性合成MMP抑制剂都是与其目标酶的活性部位相互作用的可逆性肽基抑制剂。它们含有可与催化锌(无需除去)相互作用的螯合基团，如异羟肟酸酯、硫醇、羧酸酯或次膦酸基，该基团与用于结合酶的底物识别部位的肽部分相偶联2。这样，抑制剂可以所需的锌酶为目标，并特定作用于所需的锌酶。为避免副效应或使副效应最小，需要活性更高和/或特异性更强的MMP抑制剂。本专利技术描述的MMP抑制剂与MMPs连接的方式完全不同于上述合成的抑制剂。本专利技术的抑制剂仅仅以某种方式与WO96/17838的抑制剂相关，但其药理学性质更优。考虑到端基(R1)的结合性，使之能以最优化的方式与HNC的S1’袋结合，从而使本专利技术的化合物优化。特别是由于其疏水性。此外，端基对代谢衰退的灵敏性，与WO96/17838中公开的各自端基中含至少一种肽基的实施例相比，相对较小。新的MMP抑制剂为通式I所示的化合物 如果端基中残基R1有一定的疏水值，则可观察到改进的MMPs的抑制作用，如果在本专利技术的抑制剂中，前三个与C3(O)NH结构单元相邻的主链原子由碳原子组成，则是有利的。logP是一个有用的疏水性参数，其可按Daylight Chemical Information System，Inc(1993)提供的PCModels GLOGP3计算。系数基于Hansch，C&Leo，A化学和生物学中相关分析用的取代基常数。Wiley Interscience纽约(1979)，算法基于Chou，J&Jurs，P.，J.Chem.Inf.Comput.Sci.19，172(1979)。碎片以分子H2N-R1计算，而不是以基团或离子计算。实施例 本专利技术化合物中R1以H2N-R1计算的LogP值介于1-4，优选为1.5-3.5，更优选2-3.2。因此新的MMP抑制剂为通式I所代表的化合物 其中，R1以H2N-R1计算时，LogP值介于1-4，其条件为主链中没有肽基，且链中至少开始的三个骨架原子是碳原子。R2为2-10个骨架原子的残基，其与HNC的氨基酸161反应，所述的残基为饱和或不饱和的，直链或支链，并含有任选的纯环或杂环结构。R1也可定义为代表一条链，该链可任选被取代一至四次，并含有7-11个骨架原子，且含有至少7个碳原子，只其条件为链中无肽基，并且链中至少开始的三个骨架原子是碳原子。R1的链中优选不含酯基，链取代的数目优选为2或更小，且仅有一个任选的取代基在前三个骨架原子上。更优选R1为与HNC的S1’袋结合的残基，并为下列残基之一 其中，R3和R4分别为H、C1-C10-烷基、芳基、芳基烷基、C1-C10-杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基，在苯基取代时，R3和R4彼此独立地为NR7R8，R7和R8彼此独立地为氢或低级烷基，在烷基取代时，R3和R4彼此独立地为SO2R9或COR10，R9为氢或低级烷基，R10为氢、低级烷基或一种氨基酸的Cα-残基，R5和R6分别为H、OH、卤素、低级烷基、低级链烯基或低级杂烷基，优选至少其中之一为氢，Y为O、S、NH、(CH2)n，n为1、2或3，Z为N或CH，优选R3和R4中至少一个为氢，更优选R4为氢，优选R5和R6中至少一个为氢，更优选R6为氢，如果Y为(CH2)2或(CH2)3，则R5优选为HR5和R6分别优选为H、OH、卤素、低级烷基或低级杂烷基，Y优选为O，R1更优选下列残基 这些残基中特别优选以下残基 R2优选异丁基、苯基、苄基或高苄基(homobenzyl)。本专利技术的化合物还含有式I所示化合物的消旋体、非对映体、药学上可接受的盐和药物前体。药物前体的例子为酯，如乙酯或苄酯，其可在活体内代谢为式I所示的化合物。骨架原子为C、N、O和S，杂原子指N、O和S。肽基指与两个相邻碳原子结合的-C(O)-NH-。主链是指R1中最长的直链，其中如果环是链的一部分，则最多按4个骨架原子来计数。环本身作为链的一部分时，不代表取代基。例如-(CH2)3-CH(CH3)-CH2-CH3的链长等于6(1取代)，-(CH2)3-Ph(p-CH2-CH3)的链长等于9，-(CH2)3-Ph(m-CH2-CH3)的链长等于8，-(CH2)3-Ph的链长等于7(均为0取代)。如果环是主链的一部分，本专利技术仅要求保护带一个或多个单环的主链。带有双环及多环的主链排除在本专利技术之外。碱盐、铵盐、三氟乙酸盐或盐酸盐尤其可用作上述药学上可接受的盐，其通常可按下述方法制备，例如用无机或有机碱或酸滴定化合物，如碳酸氢钠或碳酸氢钾、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水或胺，如三甲胺或三乙胺、三氟乙酸或盐酸。常通过从水/丙酮中沉淀来提纯盐。任何时候，低级烷基代表直链或支链的C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，特别是甲基、乙基、丙基和异丁基。低级链烯基指2、3或4个碳原子的不饱和残基，如烯丙基或丁-2-烯基，但优选烯丙基。低级杂烷基指其中1、2或3个碳原子被杂原子取代的烷基残基。优选仅含有一个杂原子，该杂原子优选为0。卤素指氟、氯、溴或碘，优选氯。纯环或杂环指饱和或不饱和5-6元环，如吡咯烷、哌啶、吗啉或吡咯啉环。纯环和杂环可任选被取代一或二次，取代基为C1-C6烷基，如甲基、乙基或异丙基，还有氯、溴或羟基、甲氧基、苄氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基或苄氨基。芳基通常指任选取代一次或多次的苯基残基。杂芳基通常指被取代一次或多次的吡啶、哒嗪、吡咯、噻吩、呋喃或咪唑环。二环芳基通常指任选被取代一次或多次的2，3-二氢化茚或萘残基，优选萘残基。芳基、二环芳基和杂芳基可任选被C1-C6烷基取代一次或数次，优选甲基、乙基或异丙基，也可以被氯、溴、氟或羟基、烷氧基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ代表的化合物，或其药学上可接受的盐或药物前体＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ１代表可任选被取代一到四次的链，且该链由７～１１个包括至少７个碳原子的骨架原子组成，其条件为链中无肽基，并且链中至少开始的三个骨架原子是碳原子，Ｒ２为２－ １０个骨架原子的残基，其与ＨＮＣ的氨基酸１６１相互作用，所述的残基为饱和或不饱和的、直链或支链的、且含有任选的纯环或杂环结构。

【技术特征摘要】
EP 1997-9-1 97115086.71.通式I代表的化合物，或其药学上可接受的盐或药物前体其中R1代表可任选被取代一到四次的链，且该链由7～11个包括至少7个碳原子的骨架原子组成，其条件为链中无肽基，并且链中至少开始的三个骨架原子是碳原子，R2为2-10个骨架原子的残基，其与HNC的氨基酸161相互作用，所述的残基为饱和或不饱和的、直链或支链的、且含有任选的纯环或杂环结构。2.通式I代表的化合物，或其药学上可接受的盐或药物前体，其中R1与S1’袋结构结合，且以H2N-R1计算的LogP值介于1-4，其条件为链中无肽基，并且链中至少开始的三个骨架原子是碳原子，R2为2-10个骨架原子的残基，其与HNC的氨基酸161相互作用，所述的残基为饱和或不饱和的，直链或支链的，且含有任选的纯环或杂环结构。3.权利要求1或2的通式I化合物，其中R1中的链优选不含酯基。4.权利要求1的通式I化合物，其中链的取代数目为2或更少，且在前3个骨架原子中仅有一个任选的取代基。5.权利要求1-4之一的通式I化合物，其中R1为与HNC的S1’袋结合的残...

【专利技术属性】
技术研发人员：F格拉姆斯，L莫洛德尔，E格拉夫冯勒德恩，
申请(专利权)人：罗赫诊断器材股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]