制备具有选择性脑抗胆碱酯酶活性的金丝灵氨基羰基衍生物的方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中Ｒ是Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］直链或支链烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、苯基或苄基，其中所述环烷基、苯基或苄基可选择性地被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤素或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基取代，所述方法包括：ａ）在碱存在下用过氧化氢将毒扁豆碱氧化，然后水解成金丝灵，无需分离金丝碱中间体；ｂ）在碱性催化剂存在下，用式Ｒ－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ异氰酸酯将金丝灵酰化，其中Ｒ的定义同上；ｃ）选择性地转化成可药用盐。其中Ｒ是可选择性地被烷基、卤素或烷氧基取代的苯基或苄基的式（Ⅰ）化合物是选择性的、强效的脑胆碱酯酶抑制剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备金丝灵的结构类似物、尤其是式(I)所示的金丝灵氨基羰基衍生物的方法 其中R是C2-C20直链或支链烷基、C3-C7环烷基、苯基或苄基，其中所述环烷基、苯基或苄基可选择性地被C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基取代。本专利技术的
技术介绍
欧洲专利0599890公开了称为Chiesi的具有抗胆碱酯酶活性的式(I)金丝灵衍生物。这些化合物可用于治疗中枢神经系统障碍。如上述专利所述，制备式(I)化合物的方法的实例包括下述步骤a)将毒扁豆碱水解成毒扁豆酚碱(eseroline)； b)用能引入所需官能团-CO-NHR的试剂将毒扁豆酚碱O-酰化，其中R的定义同上；c)将所得毒扁豆酚碱氨基羰基衍生物氧化，以获得相应的金丝灵氨基羰基衍生物。更具体地说，在该专利的实施例中，仅公开了N-庚基氨基羰基金丝灵的制备。该酰化反应使用取代的咪唑脲和异氰酸酯。将毒扁豆酚碱氧化成相应的金丝灵衍生物的反应是在惰性溶剂例如卤代烃、芳香烃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中、通过使用过酸或有机过氧化物例如间氯过苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸、过乙酸、过氧化氢来进行的。另外，已经有人用金丝灵作为原料、通过将甲基氨基羰基氧基水解、随后酰化制得了式(I)化合物，其中酰化总是用N-烷基咪唑脲进行的。金丝灵是众所周知的化合物(Yu Q.S.等人的《天然产物杂志》(Journal of Natural Products)，52(2)，332-336，1989)。上述公开的方法不适于以工业规模进行，这是因为生物碱原料很昂贵、反应速度慢、由于副反应使得终产物的产率和纯度都不高。现在已经发现了简单、经济、安全、适于以工业规模进行并且具有很好产率的制备式(I)化合物的方法，这也是本专利技术的目的。本专利技术的公开在本专利技术第一个实施方案中，依据下述反应方案1制备式(I)化合物，可以获得很好的产率、很好的终产物纯度并且改善了反应时间。 依据本专利技术第一个实施方案的方法包括a)在碱存在下用过氧化氢将毒扁豆碱氧化，然后水解成金丝灵，无需分离金丝碱中间体；b)在碱性催化剂存在下，用式R-N＝C＝O异氰酸酯将金丝灵酰化，其中R的定义同式(I)所述；c)选择性地转化成可药用盐。上述公开的包括将毒扁豆碱氧化、然后水解成金丝灵而无需分离金丝碱中间体的方法使产率有显著提高，同时使终产物有很好的纯度。此外，使用较便宜并且危险性较小的反应物使得该方法更适于以工业规模实施。酰化反应是依据常规方法、通过使用异氰酸酯和适当的碱性催化剂来进行的，所述碱性催化剂选自碱金属的醇盐、碳酸盐或氢氧化物，例如叔丁醇钾或碳酸钾，对于工业化生产，碳酸钾是特别优选的。为了加块反应，可在少量相转移催化剂例如溴化四丁基铵存在下、或使用超声来进行该反应。在本专利技术第二个实施方案中，是用式(II)醚化合物作为原料进行该合成的， 其中R1是酚羟基的保护基，其在碱性环境下和强的还原反应条件下必须是稳定的，并且可在不还原类似于金丝碱的N-氧化物基团的酸性条件下被除去。R1的实例有乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、正丙基、异丙基、四氢吡喃基。依据下述反应方案2来实施本专利技术第二个实施方案，该反应方案经过3个步骤制得了式(I)化合物 所述方法包括a)在醇溶剂或水-醇混合物中，用过酸或过氧化物、优选用过氧化氢将式(II)化合物氧化，获得了式(III)化合物； b)用不还原该N-氧化物基团的无机酸或有机酸将式(III)化合物水解成金丝灵；c)在与上述反应方案1所概述的方法相同的反应条件下，用式R-N＝C＝O异氰酸酯将金丝灵酰化，其中R的定义同上；d)选择性地转化成可药用盐。对于本专利技术的目的，通过仅借助于可在合适的文献、例如在Greene，T.W.，Wuts P.G.M.“有机合成中的保护基”，3，145，Wiley，第2版1990；Kocienski P.J.“保护基”2，21，Ed.Thieme 1994中获得的常规知识，本领域技术人员就可清楚地理解R1的定义。该方法可适用于式(II)醚的两种对映体，结果获得具有结构(I)和相应对映体的两种产物。在本专利技术另一实施方案中，式(I)化合物可依据下述反应方案3制得 所述方法包括a)用无机酸或有机酸将式(II)化合物水解以生成毒扁豆酚碱(IIa) 其中R1是酚羟基的保护基，其在碱性环境下和强的还原反应条件下必须是稳定的，并且可在酸性条件下除去，例如乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、正丙基、异丙基、四氢吡喃基； b)在与上述反应方案1所概述的方法相同的反应条件下，用式R-N＝C＝O异氰酸酯将毒扁豆酚碱(IIa)酰化，其中R的定义同上；c)将所获得的毒扁豆酚碱氨基羰基衍生物氧化成相应的金丝灵氨基羰基衍生物；d)选择性地转化成可药用盐。依色莱托(Eseretole)是其中一种可用于本专利技术的醚，并且可以以低价格和适当量商购获得。其它据证明特别适于用作制备式(I)化合物的原料的醚是例如 其中R1是叔丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、正丙基、异丙基、四氢吡喃基。这些醚可依据文献中记载的方法制得。其中R1是异丙基、叔丁基、甲氧基甲基的式(II)毒扁豆酚碱醚和式(III)金丝灵醚以及其中R1是四氢吡喃基、烷基或烷氧基烷基的式(III)金丝灵醚是新化合物，因为它们以前没有被公开过。化合物(II)和(III)作为上述方法的中间体包括在本专利技术范围内。依据反应方案2和3的本专利技术实施方案的特征在于，其步骤包括将式(II)毒扁豆酚碱醚或式(III)金丝灵醚分别水解成毒扁豆酚碱或金丝灵。文献中提供了许多将这类生物碱、尤其是依色美托(esermetol)和依色莱托(eseretole)水解的实例Polonovsky M.，Nitzerg C.，《法国化学会通报》(Bull.Soc.Chim.Fr.)，19，33-37(1916)；Julian P.，Pikl J.，《美国化学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)57，755-757(1935)；Yu Q.S.，Brossi A.，《杂环》(Heterocycles)，27，745-750(1988)。然而，在所有以前的文件、科学杂志和专利中，这些醚的水解都是通过使用经典的脱烷剂例如BBr3、BCl3、AlCl3(路易斯酸)、HBr或其它氢卤酸来进行的。例如，US 5310935公开了制备(3aS-顺)-毒扁豆酚碱的方法，其中是通过用AlCl3或BBr3将其甲基醚(或类似醚)水解制得的；国际专利申请WO 9427963依据Julian P.，Pikl J.，《美国化学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)57，755-757(1935)中的方法，将依色莱托(eseretole)转化成毒扁豆碱或其衍生物；在欧洲专利申请0253372中，毒扁豆酚碱醚的水解是用AlCl3或BBr3进行的。采用在上述参考文献中公开的方法将式(III)醚水解成金丝灵不会得到良好的结果，因为会发生其它还原副反应，形成不需要的副产物，使得难以纯化所获得的金丝灵，并且产率很低。与之相反，本专利技术方法可以以良好的产率获得非常纯的金丝灵。与使用路易斯酸相比，在式(II本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）化合物的方法：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ是Ｃ↓［２］－Ｃ↓［２０］直链或支链烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、苯基或苄基，其中所述环烷基、苯基或苄基可选择性地被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、卤素或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基取 代，所述方法包括：ａ）在碱存在下用过氧化氢将毒扁豆碱氧化，然后水解成金丝灵，无需分离金丝碱中间体；ｂ）在碱性催化剂存在下，用式Ｒ－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ异氰酸酯将金丝灵酰化，其中Ｒ的定义同上；ｃ）选择性地转化成可药用盐。

【技术特征摘要】
IT 1997-10-10 002299A/97;IT 1997-10-10 02300A/971.制备式(I)化合物的方法其中R是C2-C20直链或支链烷基、C3-C7环烷基、苯基或苄基，其中所述环烷基、苯基或苄基可选择性地被C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基取代，所述方法包括a)在碱存在下用过氧化氢将毒扁豆碱氧化，然后水解成金丝灵，无需分离金丝碱中间体；b)在碱性催化剂存在下，用式R-N＝C＝O异氰酸酯将金丝灵酰化，其中R的定义同上；c)选择性地转化成可药用盐。2.权利要求1的方法，其中步骤b)中的催化剂选自叔丁醇钾和碳酸钾。3.权利要求1的方法，其中在步骤b)中加入相转移催化剂。4.权利要求3的方法，其中所述相转移催化剂是溴化四丁基铵。5.权利要求1的方法，其中在步骤b)中采用超声处理。6.制备式(I)化合物的方法其中R是C2-C20直链或支链烷基、C3-C7环烷基、苯基或苄基，其中所述环烷基、苯基或苄基可选择性地被C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基取代，所述方法包括a)在醇溶剂或水-醇混合物中，用过酸或过氧化物将式(II)化合物氧化，以生成式(III)化合物，其中R1是酚羟基的保护基，其在碱性环境下和强的还原反应条件下必须是稳定的，并且可在不还原类似于金丝碱的N-氧化物基团的酸性条件下被除去，b)用不还原该N-氧化物基团的无机酸或有机酸将式(III)化合物水解成金丝灵；c)在选自碱金属的醇盐、碳酸盐或氢氧化物的碱性催化剂存在下，用式R-N＝C＝O异氰酸酯将金丝灵酰化，其中R的定义同上；d)选择性地转化成可药用盐。7.制备式(I)化合物的方法其中R是C2-C20直链或支链烷基、C3-C7环烷基、苯基或苄基，其中所述环烷基、苯基或苄基可选择性地被C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基取代，所述方法包括a)将式(II)化合物水解以生成式(IIa)毒扁豆酚碱其中R1是酚羟基的保护基，其在碱性环境下和强的还原反应条件下必须是稳定的，并且可在酸性条件下除去，b)在选自碱金属的醇盐、碳酸盐或氢氧化物的碱性催化剂存在下，用式R-N＝C＝O异氰酸酯将毒扁豆酚碱(...

【专利技术属性】
技术研发人员：P奇斯，P温图拉，V瑟瓦迪奥，R皮吉，F皮维蒂，B萨尔斯，M戴尔卡内尔，G阿莫里，C皮特拉，G威尔莱蒂，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]