作为酰基CoA-胆固醇-O-酰基转移酶抑制剂、巨噬细胞-脂质复合物在动脉壁上累积的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及柚苷和柚苷配基在哺乳动物中抑制酰基ＣｏＡ－胆固醇－Ｏ－酰基转移酶（ＡＣＡＴ）的活性、抑制巨噬细胞－脂质复合物在动脉壁上的累积、以及预防或治疗肝病的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及柚苷和柚苷配基在哺乳动物中抑制酰基CoA-胆固醇-O-酰基转移酶(ACAT)的活性、抑制巨噬细胞-脂质复合物在动脉壁上的累积、以及预防或治疗肝病的应用。
技术介绍
近些年来，冠状心血管循环疾病，例如动脉粥样硬化和高胆固醇血症，已逐渐成为主要的致死原因。已有报道称，血浆胆固醇浓度增高导致脂肪、巨噬细胞和泡沫细胞沉积在血管壁上，此等沉积则导致斑块形成，并由此引发动脉粥样硬化(Ross，R.，Nature，362，801-809(1993))。降低血浆胆固醇浓度的方法之一是饮食料法，以降低胆固醇和脂质的摄入。另一种方法是通过抑制其中所涉及的酶来抑制胆固醇的吸收。酰基CoA-胆固醇-O-酰基转移酶(ACAT)促进血液中胆固醇的酯化。泡沫细胞是在ACAT的作用下形成的，并包含大量的由低密度脂蛋白携带的胆固醇酯。泡沫细胞在动脉壁上的形成随ACAT的活性而增加，因此ACAT的抑制剂也可以是防止动脉粥样硬化的药剂。另外，已有人报道LDL-胆固醇的血浓可通过抑制ACAT的活性来降低(Witiak，D.T.和D.R.Feller(eds.)，Anti-Lipidemic DrugsMedicinal，Chemical and Biochemical Aspects，Elsevier，pp 159-195(1991))。另一方面，由于过度摄入酒精或具有高脂质含量的食品、或者感染肝炎B或C病毒有可能发生肝功能的损坏，并有可能发展为肝炎、肝硬变或肝癌。具体而言，过量摄入含脂肪的食品和酒精导致脂肪肝，其中在肝组织中沉积了大量的脂质类物质，而且血清GOT(谷氨酸-草酰乙酸转氨酶)、GPT(谷氨酸-丙酮酸转氨酶)和γ-GTP(γ-谷氨酰基转肽酶)升高(T.Banciu等人，Med.Interne.，20，69-71(1982)；以及A.Par等人，Acta.Med.Acad.Sci.Hung.，33，309-319(1976))。已进行了许多努力来研制可以抑制ACAT活性的药物；其结果是已有几种从各种微生物的培养物中分离出的化合物。此等化合物的例子包括从Aspergillus fumigatus的培养物中分离出的pyripyropenes(S.Omura等人，J.Antibiotics，46，1168-1169(1993)；以及从Pseudomonas sp.中分离出的Acaterin(S.Nagamura等人，J.Antibiotics，45，1216-1221(1992))。另外，作为高胆固醇血症的治疗剂，Merck Co.，USA已研制并销售称为Lovastatin的HMG-CoA还原酶抑制剂。但是，已知该药物会诱发肝脏中肌酸激酶增加的副作用。因此，仍有必要继续研制无毒性的ACAT和巨噬细胞-脂质复合物在动脉上皮上累积的抑制剂、以及肝病预防或治疗剂。本专利技术的专利技术者努力由天然物质研制新型且强效的ACAT抑制剂、巨噬细胞-脂质复合物累积抑制剂以及肝病治疗剂，其结果是发现柚苷或柚苷配基具有强效ACAT抑制活性、巨噬细胞-脂质复合物累积抑制活性、以及对肝病的预防或治疗活性。柚苷(C27H32O14，M.W.580.53)和柚苷的配基——柚苷配基(C15H12O5，M.W.272.25)是存在于柠檬、葡萄柚、柑桔、枸橼和橙中的生物类黄酮(Horowitz，Gentili，Tetrahedron，19，773(1963))。已有报道称，柚苷或柚苷配基具有抗癌、抗病毒和降低胆固醇的活性(Monforte，M.T.等人，Farmaco.，50(9)，595-599(1995，Sep.)；JP95-86929；JP95-86930；Felicia，V.等人，J.Med.Virol.，15，71-79(1985)；EP 0352147 A2(1990.1.24)；以及Martin，M.J.等人，Pharmacal.，49，144-150(1994))。另外，柚苷已被用作苦味剂、甜味剂或口香糖基质。但是，目前尚没有人报道柚苷或柚苷配基的ACAT抑制活性、巨噬细胞-脂质复合物累积抑制活性、以及对肝病的预防或治疗活性。专利技术简述因此，本专利技术的目的是提供柚苷或柚苷配基抑制哺乳动物中ACAT活性的新用途。本专利技术的另一个目的是提供柚苷或柚苷配基抑制哺乳动物中巨噬细胞-脂质复合物在动脉内皮壁上累积的新用途。本专利技术的再一个目的是提供柚苷或柚苷配基预防或治疗哺乳动物中肝病的新用途。附图简述参考以下附图及描述，本专利技术的上述和其他目的及优点将更为显而易见，在附图中附图说明图1A、1B和1C显示了分别给药1％胆固醇、1％胆固醇及1mg/kgLovastatin、以及1％胆固醇及0.1％柚苷的兔动脉；以及图2A、2B和2C代表分别给药1％胆固醇、1％胆固醇及1mg/kgLovastatin、以及1％胆固醇及0.1％柚苷的兔肝脏的显微特征。专利技术详述根据本专利技术的一个方面，其提供柚苷或柚苷配基抑制哺乳动物中酰基CoA-胆固醇-O-酰基转移酶(ACAT)活性的新用途。根据本专利技术的另一个方面，其提供柚苷或柚苷配基抑制哺乳动物中巨噬细胞-脂质复合物在动脉内皮壁上累积的新用途。根据本专利技术的再一个方面，其提供柚苷或柚苷配基预防或治疗哺乳动物中肝病的新用途。柚苷和柚苷配基可从桔属植物的皮中提取，或者根据Zemplen，Bognar(Ber.，75，1043(1943))和Seka，Prosche(Monatsh.，69，284(1936))描述的方法来合成。另外，柚苷配基可通过水解柚苷来制得。柚苷或柚苷配基在0.1mg/kg/天或更高的剂量时对ACAT活性和巨噬细胞-脂质复合物在动脉内皮壁上的累积具有抑制作用，而且对肝病具有预防和治疗作用，所述抑制作用随剂量而增加。而且，尽管有强的效力，但柚苷或柚苷配基在鼠实验中几乎没有表现出毒性或促有丝分裂性。更具体而言，当以1000mg/kg的剂量给鼠口服给药时，柚苷或柚苷配基没有产生毒性，对于50kg重的人来说，上述剂量相当于口服给药50-100g柚苷或柚苷配基/kg体重。另外，柚苷和柚苷配基对肝功能没有副作用。本专利技术还提供用于抑制ACAT活性和巨噬细胞-脂质复合物在动脉内皮壁上累积、以及预防或治疗肝病的药物组合物，该组合物包括柚苷或柚苷配基作为活性成分以及药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。可根据任何常规方法来制备药物制剂。在制备制剂时，活性成分优选与载体混合或用载体稀释，或者包封在胶囊、小药囊或其他容器之形式的载体中。如果载体为稀释剂，其可为固体、半固体或液体物质，作为活性成分的载体、赋形剂或介质。因此，制剂可为片剂、丸剂、粉末、小药囊剂、甘香酒剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂、软和硬明胶胶囊、无菌注射液、无菌包装的粉末等剂型。合适的载体、赋形剂和稀释剂的例子是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。药物制剂可另外包括填料、抗附聚剂、润滑剂、润湿剂、调味剂、乳化剂、防腐剂等。本专利技术的组合物可用任何本领域已知的方法配制成在给药于哺乳动物后快速、持续或延迟释放活性成分本文档来自技高网...

【技术保护点】
柚苷或柚苷配基在抑制哺乳动物中酰基ＣｏＡ－胆固醇－Ｏ－酰基转移酶（ＡＣＡＴ）活性中的应用。

【技术特征摘要】
KR 1998-3-28 10889/1998;KR 1998-4-1 11450/1998;KR 1.柚苷或柚苷配基在抑制哺乳动物中酰基CoA-胆固醇-O-酰基转移酶(ACAT)活性中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其中，所述哺乳动物是人。3.如权利要求1所述应用，其中，所述柚苷或柚苷配基以包含这些物质的组合物的形式给药于哺乳动物，所述组合物选自于以下组中药物组合物、食品组合物和饮料组合物。4.如权利要求3所述的应用，其中，在药物组合物中包含的柚苷或柚苷配基的有效量为0.1-100mg/kg体重/天。5.如权利要求3所述的应用，其中，在食品组合物中包含的柚苷或柚苷配基的含量为0.01-5重量％。6.如权利要求3所述的应用，其中，所述食品组合物是肉食、巧克力、小吃、糖果、意大利馅饼、由谷粉制成的食品、口香糖、乳制品、汤、肉汤、稀粥、番茄沙司、调味汁、维生素复合物、或保健食品。7.如权利要求6所述的应用，其中，所述由谷粉制成的食品是面包、蛋糕、苏打饼干、曲奇饼干、饼干、或面条。8.如权利要求3所述的应用，其中，所述饮料组合物是乳制品、蔬菜汁、果汁、茶、酒精饮料或碳酸饮料9.如权利要求3所述的应用，其中，在饮料组合物中的柚苷或柚苷配基含量为每1000ml饮料200-10000mg。10.桔柚苷或柚苷配基在抑制哺乳动物中巨噬细胞-脂质复合物累积于动脉内皮中的应用。11.如权利要求10所述的应用，其中，所述哺乳动物是人。12.如权利要求10所述应用，其中，所述柚苷或柚苷配基以包含这些物质的组合物的形式给药于哺乳动物，所述组合物选自于以下组中药物组合物、食品组合物和饮料组合物。13.如权利要求12所述的应用，其中，在药物组合物中包含的柚苷或柚苷配基的有效量为0.1-100mg/kg体重...

【专利技术属性】
技术研发人员：卜成海，郑泰淑，崔明淑，文锡植，权容国，李恩淑，玄柄和，崔良圭，李哲浩，裴基焕，朴镛福，李准圣，孙光熙，权炳穆，金永国，崔度一，金成郁，黄仁奎，安贞娥，朴永培，金孝洙，崔盛俊，，
申请(专利权)人：韩国科学技术研究院，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]