氧代化合物、其制备方法和组合物及抑制PARP活性的方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及具有至少一个环氮原子的式（Ⅰ）化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物，还涉及含有该化合物的组合物、使用该化合物的方法和制备所述化合物的方法，式Ⅰ中：Ｘ是双键结合的氧或－ＯＨ；如果存在Ｒ↑［７］的话，则Ｒ↑［７］是氢或低级烷基；Ｙ表示形成稠合一－、二－或三环碳环或杂环所必需的原子，其中每个独立的环具有５－６个环原子；以及Ｚ是（ｉ）－ＣＨＲ↑［２］ＣＨＲ↑［３］－，其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基；（ｉｉ）－Ｒ↑［６］Ｃ＝ＣＲ↑［３］－，其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［６］独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、－ＮＯ↓［２］、－ＣＯＯＲ↑［７］或－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［８］独立地为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］烷基，或者Ｒ↑［６］和Ｒ↑［３］结合在一起形成稠合芳环，其中每个独立的环具有５－６个环原子；（ｉｉｉ）－Ｒ↑［２］Ｃ＝Ｎ－；（ｉｖ）－ＣＲ↑［２］（ＯＨ）－ＮＲ↑［７］－或（ｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［７］－。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
氧代化合物、其制备方法和组合物及抑制parp活性的方法
技术介绍
1、专利
本专利技术涉及一种核酸酶的抑制剂，其中所述酶是聚(腺苷5’—二磷酸—核糖)聚合酶[“聚(ADP—核糖)聚合酶”或“PARP”，有时也将聚(ADP—核糖)合成酶称为“PARS”]。更具体地说，本专利技术涉及PARP抑制剂的下述应用预防和／或治疗由细胞损伤或者死亡(由于坏死或凋亡造成的)导致的组织损伤；由局部缺血和再灌注损伤引起的神经组织损伤；神经病和神经变性疾病；预防或治疗血管性中风；治疗或预防心血管疾病；治疗其他适应症和／或疾病，例如老年黄斑变性、AIDS和其他免疫衰退疾病、关节炎、动脉粥样硬化、噁病质、癌症、涉及复制(replicative)衰退的骨骼肌变性疾病、糖尿病、头部损伤、免疫衰退、炎症性肠病(如结肠炎和节段性回肠炎)、肌肉营养不良、骨关节炎、骨质疏松、慢性和急性疼痛(如神经病性疼痛)、肾衰竭、视网膜局部缺血、败血症性的休克(如内毒素性休克)和皮肤老化；延长细胞寿命和增强增殖能力；改变衰退细胞基因表达；或者放射致敏低氧肿瘤细胞。2、现有技术聚(ADP—核糖)聚合酶(“PARP”)是一种位于各种器官的细胞，包括肌肉细胞、心细胞和脑细胞的核中地酶。PARP在DNA的链断裂的修复中起着生理作用。一旦被受损DNA片段激活，PARP催化多达100个ADP—核糖单位与各种核内蛋白，包括组蛋白和PARP自身的连接。虽然PARP的全部功能尚未被完全确认，但据信该酶起着促进DNA修复的作用。但是，在细胞应激反应期间，PARP的广泛活化通过能量贮存的消耗可快速导致细胞损伤或死亡。每再生一个NAD分子(ADP—核糖的来源)，要消耗四个ATP分子。因此，作为PARP的底物的NAD被大量PARP活化反应消耗，为再合成NAD，ATP可能被耗尽。据报道，在NMDA和NO诱导的神经中毒中，PARP活化起关键作用，正如通过以与其作为PARP抑制剂的效力相适应的量在皮层培养物中使用PARP抑制剂来防止这类神经毒性所示(Zhang等人，“在神经中毒中一氧化氮活化聚(ADP—核糖)合成酶”，《科学》(Science)，263687—89(1994))；和在海马切片中使用PARP抑制剂来预防神经中毒(Wallis等人“ADP—核糖基化作用抑制剂的抗一氧化氮的神经保护作用”，《神经报告》(NeuroReport)，53，245—48(1993))而表明的。PARP抑制剂在治疗神经变性疾病和头部创伤中的潜在作用因此是已知的。然而，人们继续进行了研究以找到PARP抑制剂在脑缺血(Endres等人“聚(ADP—核糖)聚合酶的活化介导缺血性脑损伤”，《大脑血流代谢杂志》(J．Cereb．Blood Flow Metabol．)，171143—51(1997))和创伤性脑损伤(Wallis等人“一氧化氮和ADP—核糖基化作用抑制剂的创伤性神经保护作用”，《大脑研究》(BrainRes．)，70169—77(1996))中的有益作用的精确机理。已经有人证实，在兔子中单次注射PARP抑制剂能减小由心脏和骨骼肌的缺血和再灌注引起的梗塞的尺寸。在这些实验中，在闭塞前1分钟或者在再灌注前1分钟单次注射PARP抑制剂3—氨基苯甲酰胺(10mg／kg)，使得心脏中梗塞尺寸有类似减小(32—42％)。另一PARP抑制剂1，5—二羟基异喹啉(1mg／kg)使梗塞尺寸有可比程度的减小(38—48％)。Thiemermann等人“抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的活性减轻了心脏和骨骼肌的缺血性—再灌注损伤”，《美国国家科学院院报》(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)，94679—83(1997)。这一发现表明，在先使用PARP抑制剂可能抢救心脏或骨骼肌缺血组织。还有人指出，PARP活化可提供由参与疾病例如中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的谷氨酸(通过刺激NMDA受体)、活性氧中间体、淀粉样β—蛋白、N—甲基—4—苯基—1，2，3，6—四氢吡啶(MPTP)及其活性代谢物N—甲基—4—苯基吡啶(MPP+)引起的神经毒性损伤的损伤指数。Zhang等人“聚(ADP—核糖)合成酶活化神经毒性DNA损伤的早期指示”，《神经化学杂志》(J．Neurochem．)，653，1411—14(1995)。人们继续进行其它实验来探索小脑粒细胞中PARP活化在体外和MPTP神经中毒中的作用。Cosi等人“聚(ADP—核糖)聚合酶(PARP)回顾。一种老酶的新功能PARP参与神经变性，PARP是可能的神经保护剂”，《纽约科学院纪事》(Ann．N．Y．Acad．Sci．)，825366—79(1997)；和Cosi等人“在C57B1／6小鼠中，聚(ADP—核糖)聚合酶抑制剂保护免受MPTP诱导的纹状体多巴胺和皮层去甲肾上腺素的减少”，《神经研究》(Brain Res．)，729264—69(1996)。据信，中风后的神经损伤和其它神经变性过程是由于作用于N—甲基—D—天冬氨酸(NMDA)受体以及其它亚受体的兴奋性神经递质谷氨酸的大量释放所致。在中枢神经系统(CNS)中，谷氨酸起占主导地位的兴奋性神经递质的作用。当神经元失去氧时，其会释放大量谷氨酸，在缺血性脑损伤例如中风或心脏病发作期间可能会出现这种情况。谷氨酸的过量释放又会引起N—甲基—D—天冬氨酸(NMDA)受体、AMPA受体、卡因酸受体和MGR受体过度兴奋(兴奋毒性)。当谷氨酸与这些受体结合时，这些受体中的离子通道就打开了，使得离子可以穿过细胞膜流动，例如Ca2+和Na+流到细胞内，K+流到细胞外。这些离子的流动、尤其是Ca2+的流入会导致神经元过度兴奋。过度兴奋的神经元分泌更多的谷氨酸，这样就产生了反馈环路或连锁效应，最终通过产生蛋白酶、脂肪酶和游离基而导致细胞损伤和死亡。据信，谷氨酸受体的过度活化与多种神经疾病和症状有关，包括癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿氏病、精神分裂症、慢性疼痛、低氧症带来的局部缺血和神经元损失、低血糖症、局部缺血、创伤和神经损伤。最近的研究还提出了强迫性疾病、尤其是药物依赖性的谷氨酸过度反应基础。证据包括，在多种动物以及用谷氨酸或NMDA处理的大脑皮层培养物中发现，谷氨酸受体拮抗剂能阻断血管性中风后的神经损伤。Dawson等人“保护大脑免受缺血性损伤”，《脑血管病》(Cerebrovascular Disease)，319—25(H．Hunt Batjer ed．，1997)。通过阻断NMDA受体、AMPA受体、卡因酸受体和MGR受体来阻止兴奋毒性已被证明很困难，这是因为每种受体都有多个谷氨酸可结合的位点。许多能有效阻断这些受体的组合物对动物也有毒性。这样，对于谷氨酸异常没有任何已知的有效治疗。NMDA受体的兴奋又激活了神经元一氧化氮合成酶(NNOS)，导致生成一氧化氮(NO)，一氧化氮更直接地介导神经毒性作用。已经证实，用NOS抑制剂进行治疗后，发生了抗NMDA神经毒性的保护作用。参见Dawson等人的“在初生皮层培养物中，一氧化氮介导了谷氨酸的神经毒性作用”，《美国国家科学院院报》(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)，886368—71(1991)；和Dawson等本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有至少一个环氮原子的式（Ⅰ）化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物Ⅰ ＊＊＊其中：Ｘ是双键结合的氧或－ＯＨ；如果存在Ｒ↑［７］的话，则Ｒ↑［７］是氢或低级烷基；Ｙ表示形成 稠合一－、二－或三环状的碳环或杂环所必需的原子，其中每个独立的环具有５－６个环原子；以及Ｚ是（ｉ）－ＣＨＲ↑［２］ＣＨＲ↑［３］－，其中Ｒ↑［２］位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，Ｒ↑［３］位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３ ］独立地为氢、羟基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷基、芳基或芳烷基；（ｉｉ）－Ｒ↑［６］Ｃ＝ＣＲ↑［３］－，其中Ｒ↑［６］位于环氮原子的间位，并且Ｒ↑［３］和Ｒ↑［６］独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、 氨基、二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、－ＮＯ↓［２］、－ＣＯＯＲ↑［７］或－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［８］独立地为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］烷基，或者Ｒ↑［６］和Ｒ↑［３］结合在一起形成稠合芳环，其中每个独立的环具有５－６个环原子；（ｉｉｉ）－Ｒ↑［２］Ｃ＝Ｎ－；（ｉｖ）－ＣＲ↑［２］（ＯＨ）－ＮＲ↑［７］－；（ｖ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↑［７］－；或（ｖｉ）－ＮＲ↑［９］－Ｃ（Ｏ）－ＣＨＲ↑［１０］－，其中Ｒ↑［１０］位于环氮原子的邻位，并且Ｒ↑［９］ 和Ｒ↑［１０］独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、－ＮＯ↓［２］、－ＣＯＯＲ↑［７］或－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［８］独立地为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］烷基，或者Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］结合在一起形成稠环，其中每个独立的环具有５－７个环原子；其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取代：氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、羧基、碳环、杂环、低级 烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；条件是：（ａ）当Ｘ是双键结合的氧并且Ｚ是－ＣＨＲ↑［２］ＣＨＲ↑［３］－时，Ｒ↑［３］不是氢或甲基；（ｂ）当Ｘ是双键结合的氧并且Ｚ是－Ｒ↑［６］Ｃ＝ ＣＲ↑［３］－时，Ｒ↑［３］不是甲基、苯基或－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－Ｃ≡ＣＨ；（ｃ）当Ｒ↑［３］和Ｒ↑［６］结合在一起形成...

【技术特征摘要】
US 1997-9-3 08/922520;US 1998-5-15 09/079509;US 191．具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物其中X是双键结合的氧或—OH；如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷基、芳基或芳烷基；(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；(ⅲ)—R2C=N—；(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；(ⅴ)—C(O)—NR7—；或(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，其中每个独立的环具有5—7个环原子；其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；条件是(a)当X是双键结合的氧并且Z是—CHR2CHR3—时，R3不是氢或甲基；(b)当X是双键结合的氧并且Z是—R6C=CR3—时，R3不是甲基、苯基或—(CH2)4—C≡CH；(c)当R3和R6结合在一起形成稠合的芳环时，Y不能是选自下列一组的环(d)当X、Y和Z结合在一起形成在3—位带有氨基或氨基亚烷氧基的菲啶酮(phenanthridone)、菲啶酮(phenanthridinone)、菲或菲啶核时，8—位不能也被氨基或氨基亚烷氧基取代；以及(e)当X是双键结合的氧、Z是6—元不饱和环并且Y是苯基时，Z—环的2—位不能被氢或硝基取代；(f)当X是—OH或者双键结合的氧且Z是—CH=CH—时，Y不是苯基或5—羟基苯基；(g)当X是双键结合的氧且Z是—CH=N—时，Y不是苯基；(h)当X是双键结合的氧且Z是—C(O)NH—时，Y不是氨基苯基。2．权利要求1的化合物，其中X是双键结合的氧。3．权利要求1的化合物，其中Y具有至少一个不饱和位置。4．权利要求1的化合物，其中Y表示形成稠合苯基、萘环或下式结构所必需的原子5．权利要求1的化合物，其中Y被至少一个非氢、非干扰取代基取代。6．权利要求5的化合物，其中所述取代基选自—NO2、卤素、羟基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、芳烷基、—COOR1、—OR1或—NHR1，其中R1是氢、低级烷基或芳烷基。7．权利要求1的化合物，其中Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—、(ⅱ)—R6C=CR3—或(ⅲ)—R2C=N—。8．权利要求1的化合物，其中Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成稠合芳环。9．权利要求8的化合物，其中所述环被选自下列一组的至少一个非氢取代基取代卤素、氨基、硝基、羟基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、二甲氨基、芳基和芳烷基。10．权利要求1的化合物，其中所述化合物具有异喹啉、蝶啶、菲啶、酞嗪或喹唑啉核或者具有下式的对环Y的四环桥联结构其中W是—O—、—S—、—NR1—、—CHO、—CHOH、或—CHNH2，其中R1是氢或低级烷基。11．权利要求10的化合物，其中所述化合物具有菲啶核。12．权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式的对环Y的四环桥联结构其中W是—CH—；X1是氢、羟基或氨基；并且X2是氢、氨基、1—哌啶基、1—哌嗪基、1—咪唑烷基或羟基。13．权利要求1的化合物，其中如果存在R7的话，则R7是氢。14．权利要求1的化合物，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为25μM或者更低。15．权利要求1的化合物，其中X是双键结合的氧；Y是稠合的苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氯取代的稠合苯环。16．权利要求1的化合物，其中X是双键结合的氧；Y是稠合的苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被溴取代的稠合苯环。17．权利要求1的化合物，其中X是双键结合的氧；Y是被—NO2基团取代的稠合苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氨基取代的稠合苯环。18．权利要求1的化合物，其中X是双键结合的氧；Y是稠合的苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成带有连结Z环与Y环的桥联取代基的稠合苯环。19．权利要求1的化合物，其中X是双键结合的氧；Y是稠合苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—NO2基团取代的稠合苯环。20．权利要求1的化合物，其中X是双键结合的氧；Y是带有至少一个非氢、非干扰取代基的稠合苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成未取代的稠合苯环。21．权利要求1的化合物，其中X是双键结合的氧；Y是带有氯取代基的稠合苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氯取代的稠合苯环。22．权利要求1的化合物，其中X是双键结合的氧；Y是稠合苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—Br和—NO2基团取代的稠合苯环。23．权利要求1的化合物，其中X是双键结合的氧；Y是稠合苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成稠合萘环。24．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。25．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—甲基菲啶—6—酮。26．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。27．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。28．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。29．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。30．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羟基菲啶—6—酮。31．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羟基菲啶—6—酮。32．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。33．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。34．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亚硝基菲啶—6—酮。35．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，1O—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。36．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。37．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效抑制PARP活性的量其中X是双键结合的氧或—OH；如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷基、芳基或芳烷基；(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；(ⅲ)—R2C=N—；(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；(ⅴ)—C(O)—NR7—；或(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，其中每个独立的环具有5—7个环原子；其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。38．权利要求37的组合物，其中X是双键结合的氧。39．权利要求37的组合物，其中Y表示形成稠合苯环或萘环所必需的原子。40．权利要求37的组合物，其中Y被至少一个非氢、非干扰取代基取代。41．权利要求37的组合物，其中Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—、(ⅱ)—R6C=CR3—或(ⅲ)—R2C=N—。42．权利要求37的组合物，其中Z是—R6C=CR3—并且形成稠合芳环。43．权利要求37的组合物，其中所述环被至少一个非氢、非干扰取代基取代。44．权利要求37的组合物，其中如果存在R7的话，则R7是氢。45．权利要求37的组合物，其中所述化合物具有异喹啉、蝶啶、菲啶、酞嗪或喹唑啉核或者具有下式的对环Y的四环桥联结构其中W是—O—、—S—、—NR1—、—CHO、—CHOH或—CHNH2，其中R1是氢或低级烷基。46．权利要求45的组合物，其中所述化合物具有菲啶核。47．权利要求37的组合物，其中所述化合物具有下式的对环Y的四环桥联结构其中W是—CH—；X1是氢、羟基或氨基；并且X2是氢、氨基、1—哌啶基、1—哌嗪基、1—咪唑烷基或羟基。48．权利要求37的组合物，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为100μM或者更低。49．权利要求37的组合物，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为25μM或者更低。50．权利要求37的组合物，其中X是双键结合的氧；Y是稠合的苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氯取代的稠合苯环。51．权利要求37的组合物，其中X是双键结合的氧；Y是稠合的苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被溴取代的稠合苯环。52．权利要求37的组合物，其中X是双键结合的氧；Y是被硝基取代的稠合苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氨基取代的稠合苯环。53．权利要求37的组合物，其中X是双键结合的氧；Y是稠合的苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成带有连结Z环与Y环的桥联取代基的稠合苯环。54．权利要求37的组合物，其中X是双键结合的氧；Y是稠合苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—NO2基团取代的稠合苯环。55．权利要求37的组合物，其中X是双键结合的氧；Y是带有至少一个非氢、非干扰取代基的稠合苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成未取代的稠合苯环。56．权利要求37的组合物，其中X是双键结合的氧；Y是带有氯取代基的稠合苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氯取代的稠合苯环。57．权利要求37的组合物，其中X是双键结合的氧；Y是稠合苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—Br和—NO2基团取代的稠合苯环。58．权利要求37的组合物，其中X是双键结合的氧；Y是稠合苯环；并且Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成稠合萘环。59．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。60．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—甲基菲啶—6—酮。61．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。62．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。63．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。64．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。65．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羟基菲啶—6—酮。66．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羟基菲啶—6—酮。67．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。68．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。69．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亚硝基菲啶—6—酮。70．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。71．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。72．权利要求37的组合物，其中所述组合物是包含单次剂量或多次剂量的所述化合物的胶囊或片剂，其中所述剂量足以防止或减轻血管性中风或其它神经变性疾病的影响。73．权利要求37的组合物，其中所述组合物以无菌溶液、悬浮液或乳液的形式分单次剂量或多次剂量给药。74．权利要求37的组合物，其中所述载体包括可生物降解聚合物。75．权利要求74的组合物，其中所述组合物为固体植入物。76．权利要求74的组合物，其中所述生物可降解聚合物能长时间释放式Ⅰ化合物。77．权利要求37的组合物，其中所述活性化合物的含量为足以治疗或预防由脑缺血和再灌注损伤所导致的神经阻止损伤的量。78．用于治疗或预防下列疾病或适应症成放射致敏肿瘤细胞的权利要求37的药物组合物，所述疾病或适应症选自由坏死或凋亡造成的细胞损伤或死亡导致的组织损伤，神经元介导的组织损伤或疾病，由局部缺血和再灌注损伤导致的神经组织损伤，神经障碍和神经变性疾病，血管性中风，心血管疾病，老年黄斑变性、AIDS和其它免疫衰退疾病、关节炎、动脉粥样硬化、恶病质、癌、涉及复制衰老的骨骼肌变性疾病、糖尿病、头部创伤、免疫衰退、炎性肠病、肌肉营养不良、骨关节炎、骨质疏松、慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、神经损伤、外周神经损伤、肾衰竭、视网膜缺血、败血症性休克、和皮肤衰老，涉及细胞寿命和增殖能力的疾病或失调，以及由细胞衰老引起或加重的疾病或适应症。79．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效影响神经元活性的量其中X是双键结合的氧或—OH；如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷基、芳基或芳烷基；(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；(ⅲ)—R2C=N—；(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；(ⅴ)—C(O)—NR7—；或(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，其中每个独立的环具有5—7个环原子；其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。80．权利要求79的组合物，其中所述神经元活性不是由NMDA介导的。81．权利要求79的组合物，其中所述神经元活性选自刺激损伤的神经元、促进神经元再生、预防神经变性和治疗神经疾病。82．权利要求81的组合物，其中所述神经元活性选自刺激由脑缺血或再灌注损伤引起的损伤的神经元。83．权利要求81的组合物，其中所述神经疾病选自由物理性损伤或病症引起的周围神经系统疾病；创伤性脑损伤；脊髓的物理性损伤；与脑损伤有关的中风；脱髓鞘性疾病和涉及神经变性的神经病。84．权利要求83的组合物，其中与神经变性有关的神经疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和肌萎缩性侧索硬化。85．用于治疗或预防下列疾病或适应症的权利要求83的药物组合物，所述疾病或适应症选自由坏死或凋亡造成的细胞损伤或死亡导致的组织损伤，神经元介导的组织损伤或疾病，由局部缺血和再灌注损伤导致的神经组织损伤，神经障碍和神经变性疾病，血管性中风，心血管疾病，老年黄斑变性、AIDS和其它免疫衰退疾病、关节炎、动脉粥样硬化、恶病质、癌、涉及复制衰老的骨骼肌变性疾病、糖尿病、头部创伤、免疫衰退、炎性肠病、肌肉营养不良、骨关节炎、骨质疏松、慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、神经损伤、外周神经损伤、肾衰竭、视网膜缺血、败血症性休克、和皮肤衰老，涉及细胞寿命和增殖能力的疾病或失调，以及由细胞衰老引起或加重的疾病或适应症。86．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗炎性肠疾病的量其中X是双键结合的氧或—OH；如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷基、芳基或芳烷基；(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；(ⅲ)—R2C=N—；(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；(ⅴ)—C(O)—NR7—；或(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7、或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，其中每个独立的环具有5—7个环原子；其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。87．权利要求86的组合物，其中所述炎性肠疾病是结肠炎。88．权利要求86的组合物，其中所述炎性肠疾病是节段性回肠炎。89．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗心血管疾病的量其中X是双键结合的氧或—OH；如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷基、芳基或芳烷基；(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；(ⅲ)—R2C=N—；(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；(ⅴ)—C(O)—NR7—；或(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，其中每个独立的环具有5—7个环原子；其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。90．权利要求89的组合物，其中所述心血管疾病选自冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、心原性休克和心血管组织损伤。91．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗脓毒性休克的量其中X是双键结合的氧或—OH；如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷基、芳基或芳烷基；(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；(ⅲ)—R2C=N—；(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；(ⅴ)—C(O)—NR7—；或(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，其中每个独立的环具有5—7个环原子；其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。92．权利要求91的组合物，其中所述脓毒性休克是内毒素性休克。93．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗糖尿病的量其中X是双键结合的氧或—OH；如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷基、芳基或芳烷基；(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；(ⅲ)—R2C=N—；(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；(ⅴ)—C(O)—NR7—；或(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，其中每个独立的环具有5—7个环原子；其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。94．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗关节炎的量其中X是双键结合的氧或—OH；如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷基、芳基或芳烷基；(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；(ⅲ)—R2C=N—；(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；(ⅴ)—C(O)—NR7—；或(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，其中每个独立的环具有5—7个环原子；其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。95．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗癌症的量其中X是双键结合的氧或—OH；如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷基、芳基或芳烷基；(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；(ⅲ)—R2C=N—；(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；(ⅴ)—C(O)—NR7—；或(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，其中每个独立的环具有5—7个环原子；其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。96．权利要求95的组合物，其中所述癌症选自ACTH—生成性肿瘤、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、肾上腺皮质...

【专利技术属性】
技术研发人员：JH李，KL泰斯，J张，
申请(专利权)人：吉尔福特药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]