用作蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的取代的2-羟基吲哚衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物、含有它们的药物制剂，它们在治疗中的应用，特别是用于治疗ＣＤＫ２活性介导的疾病，例如癌症化疗或放疗引起的脱发，其中Ｘ是Ｎ、ＣＨ、ＣＣＦ↓［３］或Ｃ（Ｃ↓［１－１２］脂族基）；Ｒ↑［４］是磺酸、Ｃ↓［１－１２］脂族基－磺酰基、磺酰基－Ｃ↓［１－１２］脂族基、Ｃ↓［１－１２］脂族基－磺酰基－Ｃ↓［１－６］脂族基、Ｃ↓［１－６］脂族基－氨基、Ｒ↑［７］－磺酰基、Ｒ↑［７］－磺酰基－Ｃ↓［１－１２］脂族基、Ｒ↑［７］－氨基磺酰基、Ｒ↑［７］－氨基磺酰基－Ｃ↓［１－１２］脂族基、Ｒ↑［７］－磺酰基氨基、Ｒ↑［７］－磺酰基氨基－Ｃ↓［１－１２］脂族基、氨基磺酰基氨基、二－Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基、二－Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基羰基、二－Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基磺酰基、二－Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基、二－Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基羰基、二－Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基磺酰基－Ｃ↓［１－１２］脂族基、（Ｒ↑［８］）↓［１－３］－芳基氨基、（Ｒ↑［８］）↓［１－３］－芳基磺酰基、（Ｒ↑［８］）↓［１－３］－芳基－氨基磺酰基、（Ｒ↑［８］）↓［１－３］－芳基－磺酰基氨基、Ｈｅｔ－氨基、Ｈｅｔ－磺酰基、Ｈｅｔ－氨基磺酰基、氨基亚氨基氨基，或氨基亚氨基氨基磺酰基，Ｒ↑［５］是氢；另外，其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可任意地结合形成稠合环。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了新的化合物、新的组合物、它们的应用方法以及它们的制备方法。通常通过改变有丝分裂原激活的信号通道，特别是抑制或拮抗其病理学涉及细胞增生异常的蛋白激酶而减轻病症，此类化合物药理上可用作某些病症的药剂，此类病症包括肿瘤生长、再狭窄、动脉粥样硬化和血栓形成。特别是，本专利技术涉及一系列取代的羟吲哚类化合物，其具有蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸／苏氨酸激酶抑制作用，并且可用于保护进行化疗的患者免受因化疗引起的脱发。
技术介绍
在高等真核生物中，细胞的生长、分化、代谢和功能受到十分严密的控制。细胞对其连续接收的外部和内部信息迅速并适宜地进行应答的能力，在保持这些过程的平衡方面，是十分重要的(Rozengurt，Current Opinion in Cell Biology 1992，4，161-5；Wilks，Progressin Growth Factor Research 1990，2，97-111)。丧失细胞调节控制通常可引起细胞功能的异常或死亡，通常导致母体器官发病。蛋白激酶代表一大类蛋白质，其在各种不同的细胞过程的调节以及保持对细胞功能的控制方面起着关键性作用(Hanks等人，Science1988，241，42-52)。一部分此类激酶包括ab1，ATK，bcr-ab1，B1k，Brk，Btk，c-kit，c-met，c-src，CDK1，CDK2，CDK4，CDK6，cRaf1，CSF1R，CSK，EGFR，ErbB2，ErbB3，ErbB4，ERK，Fak，fes，FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，FGFR5，Fgr，FLK-4，flt-1，Fps，Frk，Fyn，Hck，lGF-1R，INS-R，Jak，KDR，Lck，Lyn，MEK，p38，PDGFR，PlK，PKC，PYK2，ros，tie1，tie2，TRK，Yes，and Zap70。有关激酶调节作用的一种最常见的研究途径是从在细胞表面受体向细胞核发出细胞信息(Crews和Erikson，Cell 1993，74，215-7)。此途径的一个实例包括激酶级联反应，其中生长因子受体酪氨酸激酶成员(例如EGF-R、PDGF-R、VEGF-R、IGF1-R、胰岛素受体)经磷酸化作用将信号传输给其他激酶例如Src酪氨酸激酶，和Raf、Mek和Erk丝氨酸／苏氨酸激酶家族成员(Crews和Erikson，Cell 1993，74，215-7；lhle，等人，Trends in Biochemical Sciences 1994，19，222-7)。这些激酶的每一种被数个家庭的成员所代表(Pelech和Sanghera，Trendsin Biochemical Sciences 1992，17，233-8)，其作用相关，但功能角色不同。生长因子信号途径之调节的丧失在癌症以及其他病症中是经常发生的。现已发现，激酶介导的信号通过调节细胞周期过程还可控制细胞生长、死亡和分化(Massague和Roberts，Current Opinion in CellBiology 1995，7，769-72)。一种被称作细胞周期调节蛋白依赖性激酶(CDK)的激酶家族控制着真核生物细胞周期的进程(Myerson，等人，EMBO Journal 1992，11，2909-17)。CDK活性的调节作用是复杂的，但需要CDK及调节亚单元的细胞周期调节蛋白家庭成员的关联作用(Draetta，Trends in Cell Biology 1993，3，287-9；Murray和Kirschner，Nature 1989，339，275-80；Solomon，等人，Molecular Biologyof the Cell．1992，3，13-27)。经CDK亚单元磷酸化作用的激活和灭活发生进一步的调节水平(Draetta，Trends in Cell Biology 1993，3，287-9；Murray和Kirschner，Nature 1989，339，275-80；Solomon等人，Molecular Biology of the Cell．1992，3，13-27；Ducommun，等人，EMBO Journal 1991，10，3311-9；Gautier，等人，Nature 1989，339，626-9；Gould和Nurse，Nature 1989，342，39-45；Krek和Nigg，EMBO Joumal 1991，10，3331-41；Solomon，等人，Cell 1990，63，1013-24)。正常的细胞周期进程需要不同细胞周期调节蛋白／CDK复合体的协调的激活和灭活(Pines，Trends in Biochemical Sciences 1993，18，195-7；Sherr，Cell 1993，73，1059-65)。不同细胞周期调节蛋白／CDK活性的激活同时控制着重要的G1-S和G2-M的转变。在G1中，细胞周期调节蛋白D／CDK4和细胞周期调节蛋白E／CDK2两者被认为调节着S-期的启动(Matsushime，等人，Molecular & Cellular Biology1994，14，2066-76；Ohtsubo和Roberts，Science 1993，259，1908-12；Quelle，等人，Genes&Development 1993，7，1559-71；Resnitzky，等人，Molecular&Cellular Biology 1994，14，1 669-79)。S-期的进程需要细胞周期调节蛋白A／CDK2的活化(Girard，等人，Cell 1991，67，1169-79；Pagano，等人，EMBO Joumal 1992，11，961-71；Rosenblatt，等人，Proceedings of the Natjonal Academy of Science USA1992，89，2824-8；Walker和Maller，Natuer 1991，354，314-7；Zindy，等人，Biochemical&Biophysical Research Communications 1992，182，1144-54)，而细胞周期调节蛋白A／cdc2(CDK1)和细胞周期调节蛋白B／cdc2的活化也是中期起始所需要的(Draetta，Trends in Cell Biology1993，3，287-9；Murray and Kirschner，Nature 1989，339，275-80；Solomon，等人，Molecular Biology of the Cell．1992，3，13-27；Girard，等人，Cell 1991，67，1169-79；Pagano，等人，EMBO Journal 1992，11，961-71；Rosenblatt，等人，Proceedings of the National Academy ofScience USA 1992，89，2824-8；Walker and Maller，Nature 本文档来自技高网...

【技术保护点】
结晶或非晶形形式的下列式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、溶剂化物、水合物、亲和试剂或前药：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｘ是Ｎ、ＣＨ、ＣＣＦ↓［３］或Ｃ（Ｃ↓［１－１２］脂族基）； Ｒ↑［１］是氢、Ｃ↓［１－１２］脂族基、巯基、羟基、羟基－Ｃ↓［１－１２］脂族基、芳基、芳基－Ｃ↓［１－１２］脂族基、Ｒ↑［６］－芳基－Ｃ↓［１－１２］脂族基、Ｃｙｃ、Ｃｙｃ－Ｃ↓［１－６］脂族基、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ－Ｃ↓［１－１２］脂族基 、Ｃ↓［１－１２］烷氧基、芳氧基、氨基、Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基、二－Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基、二－Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基羰基、二－Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基磺酰基、Ｃ↓［１－１２］烷氧羰基、卤素、氰基、磺酰胺或硝基，其中Ｒ↑［６］、芳基、Ｃｙｃ和Ｈｅｔ如下文定义；Ｒ↑［２］是氢、Ｃ↓［１－１２］脂族基、Ｎ－羟基亚氨基－Ｃ↓［１－１２］脂族基、Ｃ↓［１－１２］烷氧基、羟基－Ｃ↓［１－１２］脂族基、Ｃ↓［１－１２］烷氧羰基、羧基Ｃ↓［１－１２］脂族基、芳基、Ｒ↑［６ ］－芳氧基羰基、Ｒ↑［６］－氧羰基－芳基、Ｈｅｔ、氨基羰基、Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基羰基、芳基－Ｃ↓［１－１２］脂族基－氨基羰基、Ｒ↑［６］－芳基－Ｃ↓［１－１２］脂族基－氨基羰基、Ｈｅｔ－Ｃ↓［１－１２］脂族基－氨基羰基、羟基－Ｃ↓［１－１２］脂族基－氨基羰基、Ｃ↓［１－１２］－烷氧基－Ｃ↓［１－１２］脂族基－氨基羰基、Ｃ↓［１－１２］烷氧基－Ｃ↓［１－１２］脂族基－氨基、二－Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基、二－Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基羰基、二－Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基磺酰基、卤素、羟基、硝基、Ｃ↓［１－１２］脂族基－磺酰基、氨基磺酰基或Ｃ↓［１－１２］脂族基－氨基磺酰基，其中芳基和Ｈｅｔ如下文定义；另外，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可任意地结合形成稠合环，所述稠合环选自如下定义的Ｈｅｔ基团，或者任一所述 稠合环可被卤素、硝基、氰基、Ｃ↓［１－１２］烷氧基、羰基－Ｃ↓［１－１２］烷氧基或氧代任意取代；Ｒ↑［３］是氢、Ｃ↓［１－１２］脂族基、羟基、羟基Ｃ↓［１－１２］脂族基、二－Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基、二－Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基羰基 、二－Ｃ↓［１－１２］脂族基氨基磺酰基、Ｃ↓［１－１２］烷氧基、芳基、芳氧基、羟基－芳基、Ｈｅｔ、羟基－Ｈｅｔ、Ｈｅｔ－氧、或...

【技术特征摘要】
GB 1997-9-5 9718913.81．结晶或非晶形形式的下列式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、溶剂化物、水合物、亲和试剂或前药其中X是N、CH、CCF3或C(C1-12脂族基)；R1是氢、C1-12脂族基、巯基、羟基、羟基-C1-12脂族基、芳基、芳基-C1-12脂族基、R6-芳基-C1-12脂族基、Cyc、Cyc-C1-6脂族基、Het、Het-C1-12脂族基、C1-12烷氧基、芳氧基、氨基、C1-12脂族基氨基、二-C1-12脂族基氨基、二-C1-12脂族基氨基羰基、二-C1-12脂族基氨基磺酰基、C1-12烷氧羰基、卤素、氰基、磺酰胺或硝基，其中R6、芳基、Cyc和Het如下文定义；R2是氢、C1-12脂族基、N-羟基亚氨基-C1-12脂族基、C1-12烷氧基、羟基-C1-12脂族基、C1-12烷氧羰基、羧基C1-12脂族基、芳基、R6-芳氧基羰基、R6-氧羰基-芳基、Het、氨基羰基、C1-12脂族基氨基羰基、芳基-C1-12脂族基-氨基羰基、R6-芳基-C1-12脂族基-氨基羰基、Het-C1-12脂族基-氨基羰基、羟基-C1-12脂族基-氨基羰基、C1-12-烷氧基-C1-12脂族基-氨基羰基、C1-12烷氧基-C1-12脂族基-氨基、二-C1-12脂族基氨基、二-C1-12脂族基氨基羰基、二-C1-12脂族基氨基磺酰基、卤素、羟基、硝基、C1-12脂族基-磺酰基、氨基磺酰基或C1-12脂族基-氨基磺酰基，其中芳基和Het如下文定义；另外，其中R1和R2可任意地结合形成稠合环，所述稠合环选自如下定义的Het基团，或者任一所述稠合环可被卤素、硝基、氰基、C1-12烷氧基、羰基-C1-12烷氧基或氧代任意取代；R3是氢、C1-12脂族基、羟基、羟基C1-12脂族基、二-C1-12脂族基氨基、二-C1-12脂族基氨基羰基、二-C1-12脂族基氨基磺酰基、C1-12烷氧基、芳基、芳氧基、羟基-芳基、Het、羟基-Het、Het-氧、或卤素，其中芳基和Het如下文定义；另外，其中R2和R3可任意地结合形成稠合环，所述稠合环选自如下定义的Het基团，或者任一所述稠合环可被C1-6脂族基或C1-6脂族基-羰基任意取代；条件是，R1、R2和R3不同时为氢；R4是磺酸、C1-12脂族基-磺酰基、磺酰基-C1-12脂族基、C1-12脂族基-磺酰基-C1-6脂族基、C1-6脂族基-氨基、R7-磺酰基、R7-磺酰基-C1-12脂族基、R7-氨基磺酰基、R7-氨基磺酰基-C1-12脂族基、R7-磺酰基氨基、R7-磺酰基氨基-C1-12脂族基、氨基磺酰基氨基、二-C1-12脂族基氨基、二-C1-12脂族基氨基羰基、二-C1-12脂族基氨基磺酰基、二-C1-12脂族基氨基、二-C1-12脂族基氨基羰基、二-C1-12脂族基氨基磺酰基-C1-12脂族基、(R8)1-3-芳基氨基、(R8)1-3-芳基磺酰基、(R8)1-3-芳基-氨基磺酰基、(R8)1-3-芳基-磺酰基氨基、Het-氨基、Het-磺酰基、Het-氨基磺酰基、氨基亚氨基氨基或氨基亚氨基氨基磺酰基，其中R7、R8、芳基和Het如下文定义；R5是氢；另外，R4和R5可任意地结合形成稠合环，所述稠合环选自如下定义的Het基团，或者任一所述稠合环可被C1-12脂族基、氧代或二氧代任意取代；R6是C1-12脂族基、羟基、C1-12烷氧基或卤素；R7是氢、C1-12脂族基、C1-12烷氧基、羟基-C1-12烷氧基、羟基-C1-12脂族基、羧酸、C1-12脂族基-羰基、Het、Het-C1-12脂族基、Het-C1-12烷氧基、二-Het-C1-12烷氧基芳基、芳基-C1-12脂族基、芳基-C1-12-烷氧基、芳基-羰基、C1-18烷氧基烷氧基烷氧基烷氧基脂族基或羟基，其中Het和芳基如下文定义；R8是氢、硝基、氰基、C1-12烷氧基、卤素、羰基-C1-12烷氧基或卤素-C1-12脂族基；芳基是苯基、萘基、菲基或蒽基；Cyc是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中任何一个基团可具有一个或多个不饱和度；Het是选自下列的饱和或不饱和杂原子环系苯并咪唑、二氢噻吩、二氧芑、二噁烷、二氧戊环、二噻烷、二噻嗪、二噻唑、二硫戊环、呋喃、咪唑、吗啉、噁唑、噁二唑、噁噻唑、噁噻唑烷、噁嗪、噁二嗪、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、四氢呋喃、四嗪、噻二嗪、噻二唑、噻三唑、噻嗪、噻唑、硫代吗啉、噻吩、硫代吡喃、三嗪和三唑，条件是，当R2是噻二嗪时，R4不能是甲基砜。2．权利要求1所述结晶或非晶形形式的式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、溶剂化物、水合物、亲和试剂或前药，其中X是N、CH或C(C1-6脂族基)；R1是氢、C1-6脂族基、羟基-C1-6脂族基、芳基-C1-6脂族基、R6-芳基-C1-6脂族基、Cyc-C1-6脂族基、Het-C1-6脂族基、C1-6烷氧基、芳氧基、氨基羰基、二-C1-6脂族基氨基、二-C1-6脂族基氨基羰基、二-C1-6脂族基氨基磺酰基、C1-6烷氧羰基、卤素或硝基，其中R6、芳基、Cvc和Het如下文定义；R2是氢、C1-6脂族基、R7-C1-6脂族基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6脂族基、C1-6烷氧羰基、羧基C1-6脂族基、芳基、R6-芳氧基羰基、R6-氧羰基-芳基、Het、氨基羰基、C1-6脂族基氨基羰基、芳基-C1-6脂族基-氨基羰基、R6-芳基-C1-6脂族基-氨基羰基、Het-C1-6脂族基-氨基羰基、羟基-C1-6脂族基-氨基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6脂族基-氨基羰基、C1-6烷氧基-C1-6脂族基-氨基、二-C1-6脂族基氨基、二-C1-6脂族基氨基羰基、二-C1-6脂族基氨基磺酰基、卤素、羟基、硝基、磺基、C1-6脂族基-磺酰基、氨基磺酰基、C1-6脂族基-氨基磺酰基或季铵，其中R7、芳基和Het如下文定义；另外，其中R1和R2可任意地结合形成稠合环，所述稠合环选自如上定义的Het基团，或者任一所述稠合环可被卤素或氧代任意取代；R3是氢、C1-6脂族基、羟基、羟基C1-6脂族基、二-C1-6脂族基氨基、二-C1-6脂族基氨基羰基、二-C1-6脂族基氨基磺酰基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、羟基-芳基、Het、羟基-Het、Het-氧、或卤素，其中芳基和Het如下文定义；另外，其中R2和R3可任意地结合形成稠合环，所述稠合环选自如上定义的Het基团，或者任-所述稠合环可被C1-6脂族基或C1-6脂族基-羰基任意取代；条件是，R1、R2和R3不同时为氢；R4是磺酸、C1-12脂族基-磺酰基、磺酰基-C1-12脂族基、C1-12脂族基-磺酰基-C1-6脂族基、C1-6脂族基-氨基、R7-磺酰基、R7-磺酰基-C1-12脂族基、R7-氨基磺酰基、R7-氨基磺酰基-C1-12脂族基、R7-磺酰基氨基、R7-磺酰基氨基-C1-12脂族基、氨基磺酰基氨基、二-C1-12脂族基氨基、二-C1-12脂族基氨基羰基、二-C1-12脂族基氨基磺酰基、二-C1-12脂族基氨基、二-C1-12脂族基氨基羰基、二-C1-12脂族基氨基磺酰基-C1-12脂族基、(R8)1-3-芳基氨基、(R8)1-3-芳基磺酰基、(R8)1-3-芳基-氨基磺酰基、(R8)1-3-芳基-磺酰基氨基、Het-氨基、Het-磺酰基、Het-氨基磺酰基、氨基亚氨基氨基或氨基亚氨基氨基磺酰基，其中R7、R8、芳基和Het如下文定义；R5是氢；另外，R4和R5可任意地结合形成稠合环，所述稠合环选自如上定义的Het基团，或者任一所述稠合环可被氧代或二氧代任意取代；R6是氢、C1-6脂族基、羟基、C1-6烷氧基或卤素；R7是氢、C1-12脂族基、C1-12烷氧基、羟基-C1-12烷氧基、羟基-C1-12脂族基、羧酸、C1-12脂族基-羰基、Het、Het-C1-12脂族基、Het-C1-12烷氧基、二-Het-C1-12烷氧基芳基、芳基-C1-12脂族基、芳基-C1-12-烷氧基、芳基-羰基、C1-18烷氧基烷氧基烷氧基烷氧基脂族基、或羟基，其中Het和芳基如下文定义；R8是氢或卤素-C1-6脂族基；芳基是苯基或萘基；Cyc是环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基或环辛基，其中任何一个基团可具有一个或多个不饱和度；Het是选自下列的饱和或不饱和杂原子环系苯并咪唑、二氢噻吩、二氧芑、二噁烷、二氧戊环、二噻烷、二噻嗪、二噻唑、二硫戊环、呋喃、咪唑、吗啉、噁唑、噁二唑、噁噻唑、噁噻唑烷、噁嗪、噁二嗪、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、四氢呋喃、四嗪、噻二嗪、噻二唑、噻三唑、噻嗪、噻唑、硫代吗啉、噻吩、硫代吡喃、三嗪和三唑，条件是，当R2是噻二嗪时，R4不能是甲基砜。3．权利要求1所述结晶或非晶形形式的式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、溶剂化物、水合物、亲和试剂或前药，其中X是N、CH或CCH3；R1是氢、C1-6脂族基、羟基-C1-6脂族基、芳基-C1-6脂族基、R6-芳基-C1-6脂族基、Cyc-C1-6脂族基、Het-C1-6脂族基、C1-6烷氧基、芳氧基、氨基羰基、氨基、二-C1-6脂族基氨基、二-C1-6脂族基氨基羰基、二-C1-6脂族基氨基磺酰基、C1-6烷氧羰基、卤素或硝基，其中R6、芳基、Cyc和Het如下文定义；R2是氢、C1-6脂族基、R7-C1-6脂族基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、芳基、R6-芳氧基羰基、Het、氨基、氨基羰基、C1-6脂族基氨基羰基、芳基-C1-6脂族基氨基羰基、R6-芳基-C1-6脂族基氨基羰基、Het-C1-6脂族基氨基羰基、羟基-C1-6脂族基氨基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6脂族基氨基羰基、C1-6烷氧基-C1-6脂族基氨基、卤素、羟基、硝基、磺基、C1-6脂族基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6脂族基氨基磺酰基、二-C1-6脂族基氨基、二-C1-6脂族基氨基羰基、二-C1-6脂族基氨基磺酰基，其中R7、芳基和Het如...

【专利技术属性】
技术研发人员：ST戴维斯，SH迪克森，SV弗尔耶，PA哈尔里斯，RN亨特尔三世，LF库伊珀，KE拉基，MJ鲁兹奥，JM维尔，DH瓦尔克，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]