药剂用缓释和含有该缓释剂的缓释性药物组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 通式（Ⅰ）所示的非交联型阴离子交换树脂制得的药剂用缓释剂（式中Ｒ↓［１］表示芳烷基或烷基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］分别表示低级烷基；Ｒ↓［４］表示氢原子或低级烷基；Ｘ↑［－］表示生理学上允许的相对离子；ｎ表示１～３，ｐ表示平均聚合度），以及含有此药剂用缓释剂和降血脂药物的缓释性药物组合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药剂用的缓释剂和含有该缓释剂的缓释性药物组合物。更详细地说，本专利技术涉及由特定的非交联型阴离子交换树脂构成的药剂用缓释剂，以及含有该药剂用缓释剂和具有降低脂质作用的药物的用于预防和治疗高脂血症的缓释性药物组合物。
技术介绍
长期以来，将活性成分与离子交换树脂结合的方法已经有若干专利加以公开。例如，英国专利857193号中记载了将活性成分用阳离子性或阴离子性聚苯乙烯－二乙烯基苯树脂固定的方法。另外，有若干专利中记载了将活性成分－树脂复合体包衣的方法。例如，美国专利3138525号中公开了为了遮蔽安普洛托品的味道，使其与阳离子性树脂形成复合体，用蜡包衣的方法。英国专利1218102号中记载了将阳离子性成分用阴离子性树脂固定的复合体用例如空气流化床装置包衣的方法。此外，特开平3－52824号公报中记载了将活性成分－离子交换树脂复合体用与该树脂极性相反的离子性聚合物被覆，从而调节活性成分释放速度的缓释性药剂。专利技术的公开然而，迄今为止对阴离子性药物或脂溶性药物可以起到充分缓释作用的缓释剂的开发尚不充分，特别是希望开发出来对高脂血症的预防或治疗药物的缓释有用的缓释剂，这类药物以往在充分避免副作用的同时而组合使用多种降脂质剂的时候有困难。本专利技术借鉴了上述以往技术具有的课题，目的在于提供在活性成分为阴离子性药物或脂溶性药物时具有充分缓释作用，特别是对于高脂血症的预防或治疗用药物的缓释有用的缓释剂(缓释助剂)，以及提供含有该缓释剂的缓释性药物组合物。本专利技术人等，为达到上述目的而进行了反复研究的结果，发现了下述认识，完成了本专利技术。也就是说，在本专利技术人等为解决胆汁酸吸附剂缺陷而开发的降低血液胆固醇药物－－特开平8－208750记载的下述通式(Ⅱ)所示的非交联型阴离子交换树脂 (式中，R1表示苄基或碳原子数1～20的烷基，R2和R3可以相同或不同，分别表示碳原子数1～4的低级烷基，R4表示氢原子或低级烷基，X－表示生理学允许的相对离子，n为1～3，p表示平均聚合度10～10000)，意外发现，由于它是非交联型阴离子交换树脂，同时又具有疏水基团，对活性成分特别是阴离子性药物、脂溶性药物时，作为药剂用缓释剂是有效的，从而完成了本专利技术。即，本专利技术的药剂用缓释剂是下述通式(Ⅰ)所示的非交联型阴离子交换树脂而来的药剂用缓释剂 (式中，R1是选自碳原子数7～10的芳烷基或碳原子数1～20的烷基的基团，R2和R3可以相同或不同，分别表示碳原子数1～4的低级烷基，R4表示氢原子或低级烷基，X－表示生理学允许的相对离子，n为1～3，p表示平均聚合度)。另外，本专利技术的缓释性药物组合物是含有由上述通式(Ⅰ)表示的非交联型阴离子交换树脂而来的药剂用缓释剂和具有降低脂质作用的药物而形成的缓释性药物组合物。此外，本专利技术是上述通式(Ⅰ)表示的非交联型阴离子交换树脂作为药剂用缓释剂的应用。附图的简要说明附图说明图1是表示抑制血中胆固醇上升试验1结果的图。图2是表示抑制血中胆固醇上升试验2结果的图。实施专利技术的最佳方式本专利技术的药剂用缓释剂是由上述通式(Ⅰ)表示的非交联型阴离子交换树脂得到的。上述通式(Ⅰ)中，取代基R1为碳原子数7～10的芳烷基或碳原子数1～20的烷基，芳烷基中的芳基可以具有取代基，不过优选无取代者；烷基可以是直链或支链的。芳烷基例如苄基、苯乙基等，烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、己基、十二烷基、十八烷基、二十烷基等，优选苄基。取代基R2和R3可以相同或不同，分别表示碳原子数1～4的低级烷基，直链或支链均可。低级烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等，优选甲基。取代基R4表示氢原子或低级烷基，低级烷基可以是直链或支链的。低级烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。上述取代基R4优选氢原子。相对离子X－只要是生理学允许的相对离子，即无特别限制，例如卤素；硫酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐等无机酸盐；甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、抗坏血酸盐、磺酸盐、磷酸盐、戊二酸盐、氨基酸盐(例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐)等有机酸盐的阴离子，其中优选硫酸根、磷酸根、卤素离子(例如氯离子、溴离子、氟离子)，特别优选氯离子。亚甲基结构单元(－CH2－)的n为1～3的整数，优选2。上述通式(Ⅰ)中p表示平均聚合度，平均聚合度p为10～50000时，树脂对药剂的缓释作用有升高的倾向，因而优选，更优选20～30000，最优选20～20000。由此，本专利技术的上述通式(Ⅰ)表示的非交联型阴离子交换树脂具体例如聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N，N－三甲基铵)、聚(氯化甲基丙烯酰氧乙基－N，N，N－三甲基铵)、聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－苄基铵)、聚(氯化甲基丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－苄基铵)、聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－己基铵)、聚(氯化甲基丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－己基铵)、聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－十二烷基铵)、聚(氯化甲基丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－十二烷基铵)、聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－辛基铵)、聚(氯化甲基丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－辛基铵)，其中优选聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－苄基铵)。另外，本专利技术的上述非交联型阴离子交换树脂的制备方法没有特别限制，例如可以制备相应单体季铵盐，使其在游离基聚合剂等聚合引发剂的存在下聚合而制备。本专利技术的药剂用缓释剂，是由上述通式(Ⅰ)表示的非交联型阴离子交换树脂制成的，可以单独也可以与其它药剂组合使用，优选本专利技术的药剂用缓释剂与药物以缓释性药物组合物的形式使用。本专利技术的缓释性药物组合物中只要含有上述药剂用缓释剂和药物即可，其形态没有特别限制，优选将药物在上述药剂用缓释剂中分散，更优选近乎均匀的分散而使用。上述药物没有特别的限制，不过因为本专利技术的上述非交联型阴离子交换树脂本身也具有降低胆固醇作用，因此优选与具有降低脂质作用的药物(以下简称降脂质剂)组合使用。特别是将预防或治疗高脂血症的药物与上述通式(Ⅰ)的非交联型阴离子交换树脂制成的缓释剂组合使用，可以获得降低血中胆固醇的协同作用，因而更优选。与上述通式(Ⅰ)的非交联型阴离子交换树脂制成的缓释剂组合使用的降脂质剂优选与非交联型阴离子交换树脂之类的胆汁酸吸附剂作用机理完全不同的。这样的降脂质剂例如普罗布考、氯贝丁酯类药物、烟酸制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、羟甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶抑制剂和酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂等，更优选HMG－CoA还原酶抑制剂。特别是HMG－CoA还原酶抑制剂近年来常用，可以使血清总胆固醇降低约15～20％等，可以容易与血清胆固醇的对照组相比较。这样的HMG－CoA还原酶抑制剂，如普伐他汀(美国专利4346227和美国专利4410629)、丝伐他汀(セリバスタチン，美国专利5006530和美国专利5177080)、洛伐他汀(美国专利4231938和美国专利4294926)、氟伐他汀(美国专利473973和美国专利5354772)和阿托伐汀(ァトロバスタチン，美国专利5273995)和新伐他汀(美国专利4450171)等。其中如普伐他本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的非交联型阴离子交换树脂制成的药剂用缓释剂：＊＊＊ （Ⅰ）式中，Ｒ↓［１］表示选自碳原子数７～１０的芳烷基或碳原子数１～２０的烷基的基团；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以相同或不同，分别表示碳原子数１～４的低级烷基；Ｒ↓［４ ］表示氢原子或低级烷基；Ｘ↑［－］表示生理学上允许的相对离子；ｎ表示１～３，ｐ表示平均聚合度。

【技术特征摘要】
JP 1997-11-10 307371/971．通式(Ⅰ)所示的非交联型阴离子交换树脂制成的药剂用缓释剂式中，R1表示选自碳原子数7～10的芳烷基或碳原子数1～20的烷基的基团；R2和R3可以相同或不同，分别表示碳原子数1～4的低级烷基；R4表示氢原子或低级烷基；X－表示生理学上允许的相对离子；n表示1～3，p表示平均聚合度。2．根据权利要求1记载的药剂用缓释剂，其中R1为苄基，R2为甲基，R3为甲基，R4为氢原子，X－为氯离子，n为2。3．含有下述通式(Ⅰ)所示的非交联型阴离子交换树脂制得的药剂用缓释剂和具有降血脂作用的药物的缓释性药物组合物式中R1表示选自碳原子数7～10的芳烷基和碳原子数1～20的烷基的基团；R2和R3可以相同或不同，分别表示碳原子数1～4的低级烷基；R4表示氢原子或低级烷基；X－表示生理学上允许的相对离子；n表示1～3，p表示平均聚合度。4．根据权利要求3记载的缓释性药物组合物，其中R1为苄基，R2为甲基，R3为甲基，R4为氢原子，X－为氯离子，n为2。5．根据权利要求3记载的缓释性药物组合物，其中具有降血脂作用...

【专利技术属性】
技术研发人员：後藤武，反町洋，吉武和久，丝山利生，
申请(专利权)人：久光制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]