透皮吸收制剂制造技术

在基质中含有α形晶体吲哚美辛的透皮吸收制剂。本发明专利技术的目的在于提供一种从制剂吸收吲哚美辛的透皮吸收性高，而且改善了稳定性的含有吲哚美辛的透皮吸收制剂。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有吲哚美辛的透皮吸收制剂。
技术介绍
对于跌打损伤、挫伤、肌肉劳损引起的疼痛或肩膀酸痛，开始使用含有1种比水杨酸类药物效果高的吲哚美辛等消炎镇痛药的外用制剂。这些制剂通过局部给药，在减轻全身作用的副作用方面是有用的。但是，吲哚美辛的透皮吸收性并不是很好，因此以前的吲哚美辛透皮吸收制剂使用的是溶解剂。但溶解型吲哚美辛容易水解，缺乏稳定性。另外，已知吲哚美辛是多晶形的，存在α形(针状晶体)、β形和γ形(片状晶体)，γ形是稳定形，α形是亚稳定形。但是，到目前为止，市售的吲哚美辛透皮吸收制剂含有溶解型或γ形晶体，而没有含有α形晶体的透皮吸收制剂。另外，已有报道指出含有吲哚美辛α形晶体的栓剂的直肠吸收比含有γ形晶体的栓剂好(横山照由，药学杂志，99，837～842，1979)，但是关于含有吲哚美辛α形晶体的透皮吸收制剂的吸收性没有进行讨论。另外，关于吲哚美辛的晶形与其外用制剂中的稳定性之间的关系尚无报道。本专利技术的目的在于提供一种从制剂吸收吲哚美辛的透皮吸收性高，而且改善了稳定性的含有吲哚美辛的透皮吸收制剂。专利技术描述本专利技术人为了解决上述课题反复进行了悉心的研究，结果发现如果使透皮吸收制剂的基质中含有α形晶体的吲哚美辛，可以促进透皮吸收性，而且也可以提高吲哚美辛的稳定性，从而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术涉及在基质中含有α形晶体吲哚美辛的透皮吸收制剂。在本专利技术中，吲哚美辛在基质中只要存在α形晶体即可。也就是说，制剂原料不一定必须使用α形晶体的吲哚美辛，也可以使用粉末或3种中任意一种晶形的吲哚美辛作为制剂原料。另外，基质中的吲哚美辛没有必要全是α形晶体。作为可以得到本专利技术效果的透皮吸收制剂的剂型，例如液体制剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、贴剂、气雾剂等，只要是通常适用于外皮的剂型即可，对此没有限定。为了使吲哚美辛在基质中以α形晶体存在，必须有特定的条件。也就是说，基质pH、水的含量、悬浊吲哚美辛的溶剂种类及含量、吲哚美辛的含量、制备时的温度、混合时的搅拌速度以及基质的粘度是很重要的，特别是基质pH、水的含量、溶剂的种类及含量、吲哚美辛的含量是重要的。基质pH为3．5～5．5，优选4．0～5．0。这是因为如果在pH3．5以下，容易生成γ形晶体；如果在pH5以上，由于吲哚美辛的溶解量增加难以得到α形晶体。水的含量在基质中为30～90重量％，优选40～80重量％。这是因为水的含量如果在30重量％以下，吲哚美辛在溶剂中的溶解量增加；如果在90重量％以上，由于容易生成γ形晶体，难以得到α形晶体。悬浊吲哚美辛的溶剂没有特别的限定，例如可以单独使用乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙基烷基醚、聚氧乙二醇醚、脱水山梨醇脂肪酸酯，甘油脂肪酸酯等，或2种以上组合使用。优选单独使用丙醇、异丙醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇，或2种以上组合使用。其含量在基质中为1～30重量％，优选5～25重量％。这是因为悬浊用溶剂的含量如果在1重量％以下，容易生成γ形晶体；如果在30重量％以上，由于在溶剂中溶解的量增加，难以得到α形晶体。而且，除基质中水和悬浊用溶剂的含量之外，水和悬浊用溶剂的配比也很重要，重量比为70∶30～95∶5，优选80∶20～90∶10。这是因为配比在70∶30～95∶5之间容易得到吲哚美辛的α形晶体。吲哚美辛的含量相对于悬浊液为1～40重量％，优选2～20重量％；在基质中为0．1～2重量％，优选0．3～1重量％。这是因为吲哚美辛的含量如果相对于悬浊液为1以下，在基质中为0．1重量％以下，吲哚美辛的溶解率增加；如果相对于悬浊液为40以上，在基质中为2重量％以上，容易生成γ形晶体，难以得到α形晶体。基质制备时的温度在5℃以上，优选10℃以上。这是因为不到5℃，吲哚美辛在基质中的溶解度低下，容易生成γ形晶体，难以得到α形晶体。混合时的搅拌速度根据混合机有所不同，例如使用二轴混合机时混合机旋转速度为5～100转／分，优选10～80转／分。这是因为混合机旋转速度在5～100转／分之间，容易得到吲哚美辛的α形晶体。基质的粘度在10％水溶液中为2000cps以下，优选1000cps以下。这是因为在2000cps以上，由于吲哚美辛在膏体中的自由度降低，难以得到α形晶体；而且由于溶解的吲哚美辛在基质中的扩散速度降低，难以得到良好的透皮吸收性。另外，本专利技术的透皮吸收制剂必要时可以添加水溶性高分子，例如天然聚合物，如明胶、海藻酸盐、玉米淀粉、黄蓍胶、酪蛋白、果胶等；半合成聚合物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、环糊精、羧甲基淀粉等；合成聚合物，如聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、甲氧基乙烯马来酸酐共聚物、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸等的1种或2种以上。所有水溶性高分子的含量在制剂中为30重量％以下，优选15重量％以下。这是由于在30重量％以上难以保持制剂的形态。另外，本专利技术的透皮吸收制剂中除上述成分之外，必要时还可以加入佐剂，例如可以添加消炎镇痛药中的水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯等水杨酸酯类，布洛芬、甘菊蓝、甘菊蓝磺酸钠、甘草次酸、甘草酸等；抗组胺药中的苯海拉明、马来酸氯苯吡胺等；皮肤刺激药中的红辣椒及其提取物、壬酸香兰基酰胺、烟酸苯甲酯等；局部麻醉药中的氨基苯甲酸乙酯、利多卡因、二丁卡因等；维生素中的醋酸生育酚、生物素、维生素B类等；清凉化剂中的樟脑、薄荷醇、薄荷油等；生药成分中的生姜、干姜、芍药、胡萝卜、当归及其它提取物。此外，为了得到所需的剂型，还可以添加通常使用的基质成分。作为使吲哚美辛在基质中以α形晶体存在的手段，在贴剂的场合，例如将吲哚美辛悬浊液添加到水溶性凝胶中的方法等。这里使用的水溶性凝胶只要是由通过交联可以凝胶化的水溶性高分子制成的，根据温度等外界条件呈现出适度粘性的物质即可，没有特别的限定。这里，作为水溶性高分子可以使用天然聚合物，如明胶、海藻酸盐、玉米淀粉、黄蓍胶、酪蛋白、果胶等；半合成聚合物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、环糊精、羧甲基淀粉等；合成聚合物，如聚乙烯醇、聚丙烯酸钠、甲氧基乙烯马来酸酐共聚物、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸等的1种或2种以上组合使用。这样得到的基质中可以加入上述以外的水溶性高分子、稳定剂、保湿剂、pH调节剂、佐剂，以及必要时添加的交联剂进行制备。另外，制剂中吲哚美辛α形晶体的确认可以通过实验例中所示采用偏光显微镜进行目测、红外分析、X射线解析、示差热分析及其组合进行(金庭延庆，制药工厂，5，9，738，741，1985)。专利技术的最佳实施方式以下结合实施例、实验例更详细的说明本专利技术，但是本专利技术的范围并不仅限于以下的实施例。实施例1(贴剂)(成分) (含量W％)吲哚美辛 1．0醋酸生育酚3．0D—山梨醇15．0羧基乙烯基聚合物 2．0单油酸聚氧乙烯脱水山梨醇 0．5酯丙二醇 8．0聚丙烯酸 6．0聚丙烯酸钠 3．0酒石酸 1．5对羟基苯甲酸乙酯 0．05氢氧化铝 0．5蒸馏水59．45在聚丙烯酸、D—山梨醇和羧基乙烯基聚合物中加入水，再加入酒石酸，混合，制成水溶性凝胶。另外在丙二醇中混入单油酸聚氧乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
透皮吸收制剂，基质中含有α形晶体吲哚美辛。

【技术特征摘要】
JP 1997-10-15 281658/971.透皮吸收制剂，基质中含有α形晶体吲哚美辛。2.如权利要求1所述的透皮吸收制剂，基质的pH为3．5～5．5。3.如权利要求1或2所述的透皮吸收制剂，基质中水的含量为30...

【专利技术属性】
技术研发人员：大槻智宏，木内千贺子，吉野佳子，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]