用作抗癌药的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式（１）和（２）化合物和其可药用盐和水合物。其中Ｘ↑［１］、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［１１］具有本文的定义。本发明专利技术也涉及含式（１）和（２）化合物的药物组合物和给药式（１）和（２）化合物以治疗哺乳动物高增生疾病的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用作抗癌药的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物专利技术背景本专利技术涉及治疗哺乳动物的高增生疾病，例如癌症的新型二环嘧啶和吡啶衍生物。本专利技术还涉及使用这类化合物治疗哺乳动物，特别是人类的高增生疾病的方法，和涉及含这类化合物的药物组合物。在下列共同未决专利申请中也公开了用于治疗高增生疾病的化合物：PCT国际专利申请号PCT／IB97／00675(1997年6月11日申请)，美国临时专利申请号60／041846(1997年4月9日申请)，美国临时专利申请号60／031862(1996年11月27日申请)，美国临时专利申请号60／028881(1996年10月17日申请)，PCT国际专利申请号PCT／IB97／00584(1997年5月22日申请)，美国专利申请号08／653786(1996年5月28日申请)，PCT国际专利申请公开号WO96／40142(1996年12月19日公开)，PCT国际专利申请公开号WO97／13771(1997年4月17日公开)，和PCT国际专利申请公开号WO95／23141(1995年8月31日公开)。上述每一件美国和PCT国际专利申请引入本文全部作为参考。众所周知由于部分DNA转化成致癌基因(即在活化时导致形成恶性肿瘤细胞的基因)而使细胞变成癌性细胞。许多致癌基因编码蛋白质，这种蛋白质是能引起细胞转化的异常酪氨酸激酶。另外，正常原致癌基因酪氨酸激酶的过表达也会引起增生疾病，有时引起恶性表型。受体酪氨酸激酶是大酶，这种酶跨越细胞膜并具有生长因子例如表皮生长因子的胞外结合域，跨膜结构成，和胞内蛋白，这种蛋白起激酶作用以磷酸化蛋白质中的特异酪氨酸残基并因此影响细胞增生。可将上述酪氨酸激酶划分为生长因子受体(例如EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或非受体(例如c-src和bcr-ab1)激酶。已知这类激酶经常在普通人体癌症上异常表达，例如胸癌、胃肠癌，例如结肠癌、直肠癌或胃癌、白血病、和卵巢癌、-->支气管癌或胰腺癌。异常erbB2活性与胸癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌和结肠癌有关。还表明表皮生长因子受体(EGFR)在许多人体癌症例如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胸、头和颈、食管、妇科和甲状腺癌中突变或过表达。因此，人们确信受体酪氨酸激酶抑制剂例如本专利技术化合物是用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。还表明EGFR抑制剂可用于治疗胰腺炎和肾病(例如增生的肾小球性肾炎和糖尿病诱发的肾病)，并可成功地减轻胚细胞植入，因此，可用作避孕药。参见PCT国际申请公开号WO95／19970(1995年7月27日公开)。众所周知多肽生长因子例如血管内皮生长因子(VEGF)(它们对人体含激酶插入域的受体(KDR)或鼠胎儿肝激酶1(FLK-1)受体有高亲合力)已经与内皮细胞增生，尤其是血管发生和血管生成有关。参见PCT国际申请公开号WO95／21613(1995年8月17日公开)。药物，例如能够结合或调节KDR／FLK-1受体的本专利技术化合物可用于治疗与血管发生或血管生成有关的疾病，例如糖尿病、糖尿病性视网膜病、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、胸癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。专利技术概况本专利技术涉及式1和2的化合物和其可药用盐以及其水合物，式中：X1代表N或CH；R1代表H，C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基)；R2代表C6-C10芳基或5-13节杂环，其中所述R2基团任选地被1-5个R5取代基取代，每个R3独立地选自H、-C(O)OR9和所述烷基任选地被1-3个R5基团取代的C1-C6烷基；R4代表R3、-OR9或-NR9R10；-->每个R5独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)jO(CH2)qNR6R7、-(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)tOR9、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)q(5-10节杂环)、-C(O)(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、-(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、 -(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR7(CH2)tR6、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(5-10节杂环)、其中j代表0-2的整数，t代表0-6的整数，q代表2-6的整数，上述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选地包括C-C双键或三键，其中t代表2-6的整数，上述R5基团的烷基、芳基和杂环部分任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整数，q代表2-6的整数；每个R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整数，q代表2-6的整数；上述R6和R7的烷基、芳基和杂环部分任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整数，q代表2-6的整数，但其条件是R6和R7俩者都连接在同一个氮上，那么R6和R7不都是直接通过氧连接到氮上；每个R8独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、和-(CH2)t(5-10节杂环)，其中t代表0-6的整数；每个R9和R10独立地选自H和C1-C6烷基；R11代表H、C1-C6烷基、-C(O)NR6R9、-C(O)(C6-C10芳基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、或-(CH2)t(5-10节杂环)，其中t代表0-6的整数，所述的R11基团除了-->H以外任选地被1-5个R5基团取代；和，R12代表H、C1-C6烷基、-C(O)(C1-C6烷氧基)、-S(O)j(C1-C6烷基)、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
式１或２的化合物和其可药用盐以及其水合物，＊＊＊式中：Ｘ↑［１］代表Ｎ或ＣＨ；Ｒ↑［１］代表Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或－Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）；Ｒ↑［２］代表Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基或５－１３节 杂环，其中所述Ｒ↑［２］基团任选地被１－５个Ｒ↑［５］取代基取代，每个Ｒ↑［３］独立地选自Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］和其中所述烷基任选地被１－３个Ｒ↑［５］基团取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［４］代表Ｒ↑［３］、－ＯＲ↑［９ ］或－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］；每个Ｒ↑［５］独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［８］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［８］、－ＮＲ↑［６］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、－ Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＯＲ↑［９］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＯＲ↑［９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］ＯＲ↑［９］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｊ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（５－１０节杂环）、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］（５－１０节杂环）、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］（５－１０节杂环）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［７］（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［７］ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［７］（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＲ↑［９］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［７］（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＯＲ↑［９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［７］（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｓ（Ｏ）↓［ｊ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｊ］ＮＲ↑［７］（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］Ｒ↑［６］、－ＳＯ↓［２］（ＣＨ...

【技术特征摘要】
US 1997-11-11 60/065,0971．式1或2的化合物和其可药用盐以及其水合物，式中：X1代表N或CH；R1代表H，C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基)；R2代表C6-C10芳基或5-13节杂环，其中所述R2基团任选地被1-5个R5取代基取代，每个R3独立地选自H、-C(O)OR9和其中所述烷基任选地被1-3个R5基团取代的C1-C6烷基；R4代表R3、-OR9或-NR9R10；每个R5独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8，-OC(O)OR8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、-OR9、-SO2NR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)jO(CH2)qNR6R7、-(CH2)1O(CH2)qOR9、-(CH2)1OR9、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-C(O)(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)q(5-10节杂环)、-C(O)(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)jNR7(CH2)qNR6R7、-(CH2)jNR7CH2C(O)NR6R7、 -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(O)R8、-(CH2)jNR7(CH2)tO(CH2)qOR9、-(CH2)jNR7(CH2)qS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR7(CH2)tR6、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(5-10节杂环)、其中j代表0-2的整数，t代表0-6的整数，q代表2-6的整数，上述R5基团的-(CH2)q-和-(CH2)t-部分任选地包括C-C双键或三键，其中t代表2-6的整数，上述R5基团的烷基、芳基和杂环部分任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-(CH2)tNR6R7、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整数，q代表2-6的整数；每个R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整数，q代表2-6的整数；上述R6和R7的烷基、芳基和杂环部分任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-NR9R10、C1-C6烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9、和-(CH2)tOR9，其中t代表0-6的整数，q代表2-6的整数，但条件是如R6和R7俩者都连接在同一个氮上，那么R6和R7不都是直接通过氧连接到氮上；每个R8独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、和-(CH2)t(5-10节杂环)，其中t代表0-6的整数；每个R9和R10独立地选自H和C1-C6烷基；R11代表H、C1-C6烷基、-C(O)NR6R9、-C(O)(C6-C10芳基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、或-(CH2)t(5-10节杂环)，其中t代表0-6的整数，所述的R11基团除了H以外任选地被1-5个R5基团取代；和，R12代表H、C1-C6烷基、-C(O)(C1-C6烷氧基)、-S(O)j(C1-C6烷基)、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10节杂环)、-(CH2)tO(CH2)qOR9、或-(CH2)tOR9、其中j代表0-2的整数，t代表0-6的整数，q代表2-6的整数。2．权利要求1的化合物，其中所述化合物是式1化合物，其中R11代表-(CH2)t(C6-C10芳基)或-(CH2)t(5-10节杂环)，其中t代表0-6的整数，所述的R11基团任选地被1-5个R5基团取代。3．权利要求2的化合物，其中R11代表苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选地被1-5个R5基团取代。4．权利要求1的化合物，其中所述化合物是式1化合物，其中X1代表CH。5．权利要求1的化合物，其中所述化合物是式1化合物，其中R2代表任选地被1-5个R5取代基取代的苯基。6．权利要求1的化合物，其中所述化合物是式1化合物，其中R2代表下式的基团或其中X2代表-S-或-N(R6)-，X3代表N或CH，式3的虚线代表一个任选的双键，上式3和5的R2基团任选地被1-5个R5取代基取代，式4和6的R2基团任选地被1-3个R5取代基取代。7．权利要求6的化合物，其中R2代表上述式3的基团，其中所述基团任选地被1-5个R5取代基取代。8．权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物：(3-乙炔基-苯基)-(6-苯基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(6-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺；苯并[b]噻吩-5-基-(6...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔J芒奇霍夫，苏珊B索博洛夫杰恩斯，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]