芳香酶抑制剂治疗泌尿疾病的用途和研究泌尿疾病的方法技术

本发明专利技术涉及芳香酶抑制剂在制备治疗１）男性逼尿肌尿道括约肌协同失调，此处所述的逼尿肌尿道括约肌协同失调是由病人雄激素与雌激素的比例降低导致的尿道功能障碍，或２）男性雄激素与雌激素的比例降低的药物组合物中的用途。另外，还涉及一种用雄性啮齿动物模型在体内研究某些条件对男性泌尿功能的影响的方法，其中所述的啮齿动物用所述的条件处理，麻醉，在膀胱内安置一输入插管，输入插管与一压力传感器相连，将一流速探头插入尿道远端，并与流速计相连，向膀胱内输入溶液引起挑尿，将膀胱压力、尿流速度作为时间的函数记录。根据本发明专利技术，在下尿道肌肉附加一电极。在记录膀胱压力和尿流的同时记录所述肌肉的电活性。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及芳香酶(aromatase)抑制剂在治疗男性雄激素与雌激素的比例降低(DATER)中的用途，和一种治疗男性逼尿肌尿道括约肌协同失调(DUSD)的方法。还涉及一种用雄性啮齿动物模型在体内研究某些条件对男性泌尿功能的影响的方法。DUSD及其通常的治疗正常的泌尿过程包括在逼尿肌收缩时，维持尿道周平滑肌和横纹肌的松弛。图2显示了人和大鼠下尿道的解剖学(a和b)。在此图中，D表示逼尿肌，U表示尿道，RB为横纹括约肌(尿道横纹括约肌)，PR为前列腺，VPR为前列腺腹侧，LPR为前列腺外侧，S为精囊，C为凝固腺(coagulating gland)，UR为泌尿生殖器横膈膜。在逼尿肌收缩时，尿道肌肉组织不适当的收缩或不能完全和维持松弛导致排尿问题称为逼尿肌尿道括约肌协同失调。不甚清楚逼尿肌尿道括约肌协同失调的疾病发生机理。描述了三种不同的临床结果1)膀胱颈协同失调，2)外部括约肌假协同失调和3)Hinman综合征。在此专利技术中均将其称为DUSD。以下我们总结了男性功能性DUSD的症状及尤其针对症状的可能的激素水平进行的治疗。根据最近的研究(Kaplan等，1996)，有慢性刺激性的和／或障碍性的排尿症状的小于50岁的男性中的一半主要有膀胱排出障碍(膀胱颈协同失调)，在每四分之一的人中，障碍位于尿道膜(称为外括约肌的假性协同失调)。膀胱颈协同失调膀胱颈协同失调的病人是年龄为20-60岁的男性。膀胱颈协同失调通常是终生的状态。它实际上从未发生于女性。在老年，前列腺肥大和膀胱颈协同失调均为常见症状，所以二者同时发生绝非少见。膀胱颈协同失调的症状是尿不畅、尿细少、尿淋沥不尽和膀胱排空不完全(前列腺障碍，发病机理和治疗，编者Christopher R．Chapple．Springer-Verlag 1994)。在膀胱颈协同失调中，需要一种增加的膀胱腔内压力以排空膀胱。在最初阶段，尿流速度并不降低，因为最大的排尿压力会补偿增加的排出流阻力。有膀胱颈协同失调的病人会发展成继发的逼尿肌不稳定，伴随有经常的刺激症状、紧迫和夜尿。在膀胱颈协同失调中，在排泄过程中有近端的尿道活性紧张。男性尿道膀胱颈近端部分的平滑肌纤维发生逼尿肌纤维的形态学扩张，这是受胆碱能神经支配的。男性膀胱颈末端部分的平滑肌纤维在形态学上区别于逼尿肌纤维，前者有α-肾上腺素的神经分布。可能膀胱颈功能障碍具有平滑肌纤维的异常组成或排列，也不排除平滑肌收缩性质或反应的改变。没有迹象支持平滑肌细胞增生或肥大在男性功能障碍的发展中的作用。可以采用外科方法横切膀胱颈的肌肉组织的整个厚度治疗膀胱颈协同失调。选择性的α1-肾上腺素受体拮抗剂，如哌唑嗪和吲哚拉明抑制交感紧张，这种紧张通过尿道平滑肌收缩加剧尿道障碍的程度。它们作为功能性尿道障碍症状治疗的辅助药物。正在开发对下尿路平滑肌具有高度组织选择性的泌尿选择性的α1-拮抗剂，它不会引起低血压副作用。外括约肌的假性协同失调升高的排泄压力或降低的流速不一定仅与下尿路平滑肌组分结构或功能性的改变相联系。在末端，前列腺的尿路有平滑肌与前列腺肌肉组织的合并。前列腺尾部，尿路壁有横纹肌层，称为横纹括约肌、尿路括约肌或外括约肌。横纹肌贯穿前阴茎尿路的全程(Oelrich 1980)。括约肌的近端部分位于膀胱底和前列腺的近缘呈束状。括约肌中央部分的纤维覆盖前列腺的外表面。前列腺后部，横纹肌形成马蹄状轮廓。(Strasse等，1996)。盆腔隔膜的下面，括约肌(外括约肌)扩张以至充满阴部腔道之间的区域。(Oelrich 1980)。对人的尿道括约肌不再细分，没有平滑肌隔膜隔开肌肉。在正常的排尿过程中，伴随膀胱充盈有外括约肌电图描记活性的增强(克制反射)。随后有尿道括约肌和骨盆底部肌肉的反射，这开始于逼尿肌收缩之前或当时，并维持于收缩的全过程。外括约肌协同失调即在逼尿肌收缩过程中，尿路横纹肌(外尿路横纹肌)活性的不正常的增加，是有上神经元损害的人排尿功能障碍的明确原因。这种过度代偿对抗不受限制的逼尿肌收缩引起的膀胱压力升高(一种过大的克制反射)(Rudy等，1988)。全部假性协同失调病人的多数病症是尿道／外部横纹括约肌在排泄过程中收缩(Kaplan等，1997)。成年人括约肌假性协同失调的病因不大可能是神经性的而更多是功能性的，可以认为是在排尿过程中尿流过细或终止(Kaplan等，1997)。骨盆底部痉挛的男性，即Kaplan等1996所定义的假性协同失调，可能无非常升高的排泄压力。然而，他们在排尿过程中在膜状尿道水平有尿流过细。Hinman综合征对排尿方式异常儿童的尿动力学研究发现，逼尿肌和横纹尿道括约肌之间的协同失调无神经学疾病(非神经元性的神经元性膀胱或Hinman综合征)(Hinman和Baumann，1973)。这似乎是由横纹尿道括约肌对膀胱无意识的收缩而引起的无意识的、习惯性的收缩反应，以防止尿失禁。此协同失调可能至少在一定程度上反映一种后天习得的习惯。这在女孩中比男孩更普遍。用药物控制逼尿肌和括约肌功能及生物反馈疗法获得了很大的成功。不知道Hinman综合征和逼尿肌括约肌协同失调或尿道括约肌假性协同失调之间的联系。我们提出逼尿肌尿道括约肌协同失调与雌激素或雄激素／雌激素比例有关。就我们所知，以前还未考虑过男性逼尿肌尿道括约肌协同失调的激素病因学。雄激素与雌激素比例降低(DATER)老年妇女在绝经期或其后都要经历绝经后综合征。而对于男性，激素的变化不象妇女那样惊人，但近年来，男性暂停(audropause)已引起了更多的注意。有至少3组男性雌激素水平过高，且雄激素相对缺乏。一组包括为防止先兆流产服用过己烯雌酚(DES)的母亲的儿子；和有女性型乳房的男孩，其脂肪组织是雌激素的额外来源，并且在其一生中易受雌激素的影响；或超重的老年男性，其身体活动能力低，从而使脂肪组织积聚产生大量的雌激素。另一组包括受环境中雌激素影响的老年男性和有高脂肪低纤维饮食的男性。雄激素相对缺乏是肥胖的老年男性的共同现象。在60-80岁的年龄段，雄激素缺乏的发病率约为20％，在80岁以上的年龄段，发病率为35％。与女性的严重症状相比，男性暂停发展缓慢并易被忽视。理论上，可以用睾酮治疗DARER。然而，在体内芳香酶会将睾酮转化成雌激素。长期的作用会实际上降低内源性雄激素的产生并随之降低雄激素与雌激素的比例。因此高剂量的睾酮会导致性腺功能减退和类似于产生雌激素的内分泌作用。对于治疗DATER还没有临床上确认的药物。雌激素在逼尿肌尿道括约肌协同失调的发展中的作用；在实验动物和男性的下尿路中雌激素的受体和作用虽然没有直接的证据支持雌激素在男性逼尿肌尿道括约肌协同失调的发展中的作用，但有数据表明1．雌激素会增加肾上腺素受体的密度和肾上腺能介导的尿道平滑肌的收缩反应；2．通过防止雄激素引起的性分化或通过保持雌激素依赖的结构，雌激素会改变尿道横纹括约肌的神经支配和骨盆底部肌肉；雌激素的这两种作用会改变下尿路的功能，并且是逼尿肌尿道括约肌协同失调的原因。作为雌激素反应的信号，人膀胱和尿道显示含有基质性雌激素受体(ER)。雌激素受体在三角区和膀胱的浓度显著低于在尿道的浓度(Iosif等，1981)。进而，在女性盆腔内尿道的中部和远端的浓度高于尿道近处(W本文档来自技高网...

【技术保护点】
芳香酶抑制剂在制备治疗如下疾病的药物组合物中的用途１）男性逼尿肌尿道括约肌协同失调，此处所述的逼尿肌尿道括约肌协同失调是由病人雄激素与雌激素的比例降低导致的尿道功能障碍，或２）男性雄激素与雌激素的比例降低。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R桑蒂，A塔罗，T斯特伦格，K哈罗南，L坎加斯，R拉明陶斯塔，
申请(专利权)人：霍莫斯医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]