1,4-二氮杂环庚烷衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）的化合物（其中Ｒ为氢、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷基、苯基Ｃ↓［１－６］烷基或苯基；Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］链烷酰基、卤代Ｃ↓［１－６］烷基、氰基或硝基；ｍ为０、１或２；Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１－６］烷基；ｎ为０、１或２；）是一种依莫帕米抑制剂，可用于治疗神经病学疾病，如中风、头外伤、短暂脑局部缺血发作和慢性神经病学上的病症如早老性痴呆、帕金森氏病、糖尿病性神经病、肌萎缩侧部硬化症、复合硬化症、血管性痴呆和与爱滋病有关的痴呆。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4－二氮杂环庚烷衍生物的制作方法
本专利技术涉及一类，4-二氮杂环庚烷化合物，其制备方法和用于该方法中的化学中间体。本专利技术进一步涉及，4-二氮杂环庚烷，包含该化合物的药物组合物及其在包括人在内的动物进行治疗，特别是治疗神经病学上的病症中的用途。本专利技术可应用的神经病学上的病症包括中风、头外伤、短暂脑局部缺血发作和慢性神经病学上的病症如早老性痴呆、帕金森氏病、糖尿病性神经病、肌萎缩侧部硬化症、复合硬化症、血管性痴呆和与爱滋病有关的痴呆。据信，本专利技术的化合物通过与-依莫帕米结合位点起作用。依莫帕米已被广泛认为是一种神经保护剂，其效能主要源于在电压敏感性钙通道(VSCC)或5-HT2受体处的作用。但是，与该逻辑明显矛盾之处是，虽然维拉帕米与依莫帕米在化学和药理学上均非常相似，但其并非神经保护剂。维拉帕米缺乏神经保护效能的最初解释是其缺乏CNS通透性，但近年来的研究表明，还存在其它因素(Keith等．，Br．J．Pharmacol．3379-384，994)。-依莫帕米结合定义为独特的高亲合位点，其与VSCC无关，在大脑中发现，并在肝中存在最为普遍(Moebius等，Mol．Pharmacol．4339-48，993)。Moebius等将之称为“抗局部缺血”结合位点，基于几种化学不相关的神经保护剂对高亲合性的置换。在肝中，-依莫帕米结合位点位于内质网处。神经保护性化合物是公知的，例如依莫帕米和艾芬地尔，它们显示出对结合位点具有高亲合性。但是，它们并非选择性抑制剂，或者在神经元的VSCC显示出活性，或者对NMDA受体(N-甲基-D-门冬氨酸盐)和／或σ-Ⅰ结合位点显示出活性。现有发现，有一类化合物在-依莫帕米结合位点处显示出活性，它们在脑局部缺血的综合和病灶模型中具有神经保护性，不会直接对VSCC或NMDA受体作用，结果，与常规由依莫帕米显示出的低血压或艾芬地尔显示出的行为性表现相比，副作用更少。这样一类化合物特别适用于治疗由局部缺血导致的神经变性，例如早老性痴呆、血管性痴呆、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病及与AIDS病相关的痴呆。另一方面，这种化合物特别适用于治疗中风，因为它们可通过防止在围绕核心梗塞的半影区域的神经元死亡而对神经元进行保护。相应地，本专利技术提供了选择性地与-依莫帕米结合位点结合以用来治疗由局部缺血引起的神经变性。因而，本专利技术提供了一种式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐或体内可水解酯、酰胺或氨基甲酸酯 其中R为氢、C-0烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C-6烷基、苯基C-6烷基或苯基；R为C-6烷基、C2-6链烯基、C-6烷氧基、卤素、羟基、C-6链烷酰基、卤代C-6烷基、氰基或硝基；m为0、或2；R2为C-6烷基；n为0、或2；其中，苯环是取代或未取代的。在R中的任一苯环是取代或未取代的，例如可被至多5个取代基取代，优选至多3个取代基取代，取代基可相同或不同。典型的取代基包括羟基；C-6烷氧基，例如甲氧基；巯基；C-6烷硫基，例如甲硫基；氨基；C-6烷氨基，例如甲氨基；二-(C-6烷基)氨基，例如二甲氨基；羧基；氨基甲酰基；C-6烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基；二-C-6烷基氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲酰基；C-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基；芳基磺酰基，例如苯基磺酰基；C-6烷基氨基磺酰基，例如甲基氨基磺酰基；二-(C-6烷基)氨基磺酰基，例如，二甲基氨基-磺酰基；硝基；氰基；氰基-C-6烷基，例如氰基甲基；羟基C-6烷基，例如羟基甲基；氨基-C-6烷基，例如氨基乙基；C-6链烷酰基氨基，例如乙酰氨基；C-6烷氧羰基氨基，例如甲氧羰基氨基；C-6链烷酰基，例如乙酰基；C-6链烷酰氧基，例如乙酰氧基；C-6烷基，例如，甲基、乙基、异丙基或叔丁基；卤素，例如氟、氯或溴；三氟甲基或三氟甲氧基。另一方面，其它苯基的典型取代基为苯基C-6烷氧基。一方面，本专利技术提供了式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐或体内可水解的酰胺或氨基甲酸酯，其中R为氢、C-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C-6烷基、苯基C-6烷基或苯基；R为C-6烷基、C-6烷氧基、卤素、羟基、卤代C-6烷基、氰基或硝基；m为0、或2；R2为C-6烷基；n为0、或2；其中任一苯环为取代或未取代的。适宜地R为氢；C-0烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基(正戊基或3-甲基丁基)或2-乙基庚基；C3-8环烷基，例如环丙基，环丁基或环戊基；C3-8环烷基C-6烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基；苯基C-6烷基，例如苄基、2-苯基乙基或3-苯基丙基。优选R为氢或C-6烷基。特别是R为氢或C-4烷基，如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或异丁基。特别是，R为C5-6烷基，例如3-甲基丁基。特别有价值的是，R为苯基C-6烷基，例如苄基、2-苯基乙基或3-苯基丙基。一方面，R为C-6烷基或苯基C-6烷基。优选R为甲基，3-甲基丁基或3-苯基丙基。一方面，R为C-6烷基或苯基C-6烷基。适宜地R为C-6烷基，例如甲基、乙基或丙基；C2-6链烯基，例如乙烯基；C-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；卤素，例如溴、氯或氟；羟基；C-6链烷酰基，例如甲酰基或乙酰基；卤代C-6烷基，例如三氟甲基；氰基或硝基。一方面，R为C-6烷基、C-6烷氧基、卤素、羟基、卤代C-6烷基、氰基或硝基。优选R为C-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，或者是卤素，例如溴、氯或氟。特别优选地，m为，R为甲氧基。例如，在，2，3，4-四氢萘环体系的5-位置或7-位置，更优选5-位置。更优选的是，m为，R为溴或氟，例如在，2，3，4-四氢萘环体系的6-位置。在另一个优选的方面，m为0。适宜地R2为C-6烷基，例如甲基或乙基。在优选的方面，n为0。特别优选的一类化合物为下式(Ⅱ)的化合物 其中，R3为氢或C-6烷基或苯基C-6烷基，R4为氢或C-6烷氧基。一方面，R3为C-6烷基。特别是，式(Ⅱ)的化合物中，R4为氢和R3为甲基、3-甲基丁基或3-苯基丙基。本专利技术的具体化合物包括如下实施例中的那些化合物4-(7-甲氧基-，2，3，4-四氢--萘基)高哌嗪，-甲基-4-(7-甲氧基-，2，3，4-四氢--萘基)高哌嗪，和-异丙基-4-(5-甲氧基-，2，3，4-四氢--萘基)高哌嗪。本专利技术的化合物在，2，3，4-四氢萘环体系的-位处(即与含氮环相连的碳原子)具有手性中心。当在取代基R-R4中的n为或2可具有其它手性中心。本专利技术包含式(Ⅰ)化合物能够抑制-依莫帕米结合位点的所有的旋光对映体、非对映异构体和其混合物。如前所述，本专利技术的化合物在，2，3，4-四氢萘环体系的-位处具有手性中心。优选该中心在Cahn-Prelog-Ingold顺序规则下具有S-立体化学。优选R或S-对映异构体基本上无相应的S或R对映异构体，适宜地90％，更适宜地95％，和例如96％、97％、98％或99％无其它对映异构体。适宜的可药用盐包括酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐和马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。另一方面，适宜的盐为碱盐，如碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，或者有机胺盐，例如三乙胺。在体内可水解的酯、酰胺和氨基甲酸酯在人体内会水解产生母化合物。这种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐或体内可水解酯、酰胺或氨基甲酸酯：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ为氢、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基Ｃ↓［１－６］烷基、苯基Ｃ↓［１－６］烷基或苯基；Ｒ↑［１］为Ｃ↓ ［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］链烷酰基、卤代Ｃ↓［１－６］烷基、氰基或硝基；ｍ为０、１或２；Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１－６］烷基；ｎ为０、１或２；其中，苯环是任意取代的。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RA基斯，EJ瓦拉瓦，TR辛普森，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]