新颖二氢吡啶衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术是有关一种下式所示二氢吡啶衍生物，其类似体或它们在医学上容许的盐，其对Ｎ型钙离子通道具有选择性的抑制活性，可用做与Ｎ型钙离子通道相关的各种疾病的治疗药物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的二氢吡啶衍生物及二氢吡啶衍生物做为医药品的用途。已获知N型钙离子通道的活化对脑梗塞，脑出血(含蛛网膜下出血)等发病后因急性期的缺血而引起的脑障碍，阿尔茨海默症，AIDS相关痴呆，帕金森氏病，脑血管性痴呆及ALS等进行性神经变性疾病(progress neurodegenerative disease)，头部损伤引起的神经障碍，脊髓损伤或糖尿病或闭塞性血栓血管炎引起的疼痛，手术后疼痛，偏头痛，内脏痛等各种疼痛，支气管哮喘，不稳定心绞痛及过敏性大肠炎疾病等心因性应力相关的各种疾病，情绪障碍及酒精戒断症状等的药物戒断症状等病态密切相关。本专利技术化合物为对该N型钙离子通道的活化具有抑制作用，涉及做为上述疾病的治疗药极有用的化合物。现今钙离子通道一般可分类L、N、P、Q、R、T型的亚型，各亚型特异性地分布于内脏器官。尤其N型钙离子通道广为分布于中枢神经，末梢神经及肾上腺髓质细胞，已获知对神经细胞死亡，血中儿茶酚胺动态的控制，知觉等感觉控制有密切关连。可以选择性地抑制N型钙离子通道的肽，ω-芋螺毒素GVIA及其ω-芋螺毒素MVIIA已被确认可以抑制自脑切片标本释出兴奋性神经传递物质，动物实验中亦确认可防止脑血管障碍时的神经细胞坏死发展，临床上具有N型钙离子通道抑制作用的化合物应对脑梗塞，脑出血(含蛛网膜下出血)等发病后因急性期的缺血而引起的脑障碍，阿尔茨海默症，AIDS相关痴呆，帕金森氏病，脑血管性痴呆及ALS等进行性神经变性疾病，头部损伤引起的神经障碍的治疗有效。另外，芋螺毒素MVIIA在动物实验中已被确认可抑制福尔吗啉引起的疼痛、电热板疼痛、末梢神经病引起的疼痛等，所以由此可推测在临床上可对脊髓损伤，糖尿病或闭塞性血栓血管炎所引起的疼痛，手术后疼痛，偏头痛，内脏痛等各种疼痛有效。另外，芋螺毒素GVIA因可抑制儿茶酚胺自培养交感神经节细胞的释出，抑制因支配神经的电刺激所引起的摘出血管的收缩反应，抑制自犬肾上腺髓质的儿茶酚胺分泌亢进等，所以可以推测具有N型钙离子通道抑制作用的化合物应在临床上对支气管哮喘，不稳定心绞痛及过敏性大肠炎疾病等心因性应力相关的各种疾病有效(Neuropharmacol．，32，1141(1993))。以往曾有几种可以选择性地作用于N型钙离子通道的肽性及非肽性的化合物被开发(例如WO 9313128)，但均无法做为实际的药物被使用。另外，以往可作用于N型钙离子通道的化合物亦有可作用N型以外的钙离子通道(British Journal of Pharmacology，122(1)37-42，1997)，例如对与降压作用密切相关的L型钙离子通道也具有拮抗作用的化合物对N型拮抗剂的适应症(脑中风，神经痛，末期癌症或脊髓损伤时的止痛等)则成为禁忌。专利技术公开本专利技术是以提供对N型钙离子通道具有选择性拮抗作用的新型化合物为目的。本专利技术又以提供N型钙离子通道拮抗剂为目的。本专利技术又以提供对脑梗塞，脑出血发病后急性期的缺血引起的脑障碍，阿尔茨海默症，AIDS相关痴呆，帕金森氏病，进行性神经变性疾病，头部损伤引起的神经障碍，闭塞性血栓血管炎引起的疼痛，手术后疼痛，偏头痛，内脏痛等各种疼痛、支气管哮喘，不稳定心绞痛，过敏性大肠炎疾病、药物戒断症状的任一的治疗剂为目的。本专利技术又以提供药物组合物为目的。本专利技术的这些及其他目的可以由以下记载及实施例获得说明。本专利技术人等为解决上述课题，合成了各种二氢吡啶衍生物，针对新合成的化合物及公知的二氢吡啶衍生物调查对N型钙离子电流抑制作用，结果发现某特定的新颖二氢吡啶衍生物具有优异的选择性N型钙离子通道拮抗作用，从而完成本专利技术。即，本专利技术是提供下式(1)所示的二氢吡啶衍生物，或其医药上容许的盐。 [A表示以下式(2)所示基，1-萘基，2-萘基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基的任一个， (式中R1、R2、R3、R4、R5可相同或不同，分别表示氢原子，卤素原子，羟基，羧基，氨基，氰基，硝基，低级烷基，低级烷氧基，低级烯基，低级炔基，低级烷氨基，低级烷硫基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，羟基低级烷基，羟基低级烷氧基，羟基低级烯基，卤代低级烷基，卤代低级烷氧基，卤代低级烯基，芳基，杂芳基，芳基低级烷氧基或芳酰基)B表示氰基，硝基，乙酰基，四唑基，三唑基或以下式(3)或(4)所示基团 (式中R6～R8表示氢原子，C1～C6直链，支链或环状的饱和或不饱和烃基，以环状烷基(其中基团中可以含杂原子)所取代的烷基，取代或无取代的芳基，取代或无取代的杂芳基，羟基低级烷基，羟基低级烯基，卤代低级烷基，卤代低级烯基，芳基低级烷基，芳基低级烯基，杂芳基低级烷基(除去吡啶-3-异丙基)，杂芳基低级烯基，氰基低级烷基，氰基低级烯基，其中上述链中还可以包含杂原子。另外，R7与R8可一起形成环，此环还可以包含杂原子)，C表示氢原子，低级烷基，二甲氧甲基，氰基，羟基低级烷基，卤代低级烷基，D表示氢原子，低级烷基，羟基低级烷基，芳基低级烷基，E表示氢原子，低级烷基，二甲氧甲基，氰基，羟基低级烷基，卤代低级烷基，F表示芳基，杂芳基或环状烷基(其中基团中可以具有杂原子)，G表示氢原子，低级烷基，X1表示原子间键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-C≡C-，Y表示下述通式(5)～(14)所表示的任一基， (式中R9～R12，R及R0可相同亦可不同，表示氢原子，低级烷基，羟基低级烷基，硫低级烷基，烷硫基低级烷基，芳基，芳基低级烷基，杂芳基低级烷基)，其中B与C可以缩环以形成内酯环或内酰胺环，另外，R1～R3的任意二个基可结合形成环，另外，R9与R10以任何二个基团可以结合形成环]。本专利技术提供以上述式(1)或以下式(1-1)所示二氢吡啶衍生物，或其医药上可被容许的盐为有效成分的N型钙离子通道拮抗剂。本专利技术又提供以上述式(1)或以下式(1-1)所示二氢吡啶衍生物，或其药学上容许的盐做为有效成分的脑梗塞、脑出血发病后急性期的缺血而引起的脑障碍，阿尔茨海默症，AIDS相关痴呆，帕金森氏病，进行性神经变性疾病，头部损伤引起的神经障碍，闭塞性血栓血管炎引起的疼痛，手术后疼痛，偏头痛，内脏痛、支气管哮喘，不稳定心绞痛及过敏性大肠炎疾病、药物戒断症状的任一的治疗剂。 [A表示以上式(2)所示基，1-萘基，2-萘基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基，喹啉-6-基，喹啉-7-基，喹啉-8-基，其他杂芳基，环己基，环戊基，其他环状烷基(其中基团中可以包含杂原子)中任一个，B表示与式(1)中一样的基，C表示氢原子，二甲氧甲基，氰基，低级烷基，羟基低级烷基，卤代低级烷基，氨基低级烷基，叠氮基低级烷基，芳基，杂芳基，芳基低级烷基，杂芳基低级烷基，D表示与式(1)中相同的基，E表示氢原子，二甲氧甲基，氰基，低级烷基，羟基低级烷基，卤代低级烷基，氨基低级烷基，叠氮基低级烷基，芳基，杂芳基，芳基低级烷基，杂芳基低级烷基，X1表示与式(1)中相同的基，J表示以下(J-1)～(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（１）所示二氢吡啶衍生物，或其医药上容许的盐，（１） ＊＊＊［Ａ表示以下式（２）所示基，１－萘基，２－萘基，噻吩－３－基，噻吩－２－基，呋喃－３－基，呋喃－２－基，吡啶－４－基，吡啶－３－基，吡啶－２－基，吲哚－２－基，吲哚 －３－基的任一个，（２） ＊＊＊（式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］可相同或不同，分别表示氢原子，卤素原子，羟基，羧基，氨基，氰基，硝基，低级烷基，低级烷氧基，低级烯基，低级炔基，低级烷氨基，低级烷硫基， 低级烷酰基，低级烷氧羰基，羟基低级烷基，羟基低级烷氧基，羟基低级烯基，卤代低级烷基，卤代低级烷氧基，卤代低级烯基，芳基，杂芳基，芳基低级烷氧基或芳酰基）Ｂ表示氰基，硝基，乙酰基，四唑基，三唑基或以下式（３）或（４）所示基团＊＊＊ （式中Ｒ↑［６］～Ｒ↑［８］表示氢原子，Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］直链，支链或环状的饱和或不饱和烃基，以环状烷基（其中基团中可以含杂原子）所取代的烷基，取代或无取代的芳基，取代或无取代的杂芳基，羟基低级烷基，羟基低级烯基，卤代低级烷基，卤代低级烯基，芳基低级烷基，芳基低级烯基，杂芳基低级烷基（除去吡啶－３－基丙基），杂芳基低级烯基，氰基低级烷基，氰基低级烯基，其中上述链中还可以包含杂原子，另外，Ｒ↑［７］与Ｒ↑［８］可一起形成环，此环还可以包含杂原子），Ｃ表示氢原子，低级烷基 ，二甲氧甲基，氰基，羟基低级烷基，卤代低级烷基，Ｄ表示氢原子，低级烷基，羟基低级烷基，芳基低级烷基，Ｅ表示氢原子，低级烷基，二甲氧甲基，氰基，羟基低级烷基，卤代低级烷基，Ｆ表示芳基，杂芳基或环状烷基（其中基团中可以具有杂原子）， Ｇ表示氢原子，低级烷基，Ｘ↑［１］表示原子间键，－ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ＝ＣＨ－，－Ｃ≡Ｃ－，Ｙ表示下式（５）～（１４）所表示的任一基，＊＊＊（式中Ｒ↑［９］～Ｒ↑［１２］，Ｒ及Ｒ↑［０］可 相同亦可不同，表示氢原子，低级烷基，羟基低级烷基，硫低级烷基，烷硫基低级烷基，芳基，芳基低级烷基，杂芳基低级烷基），其中Ｂ与Ｃ可以缩环以形成内酯环或内酰胺环，另外，Ｒ↑［１］～Ｒ↑［３］的任意二个基可结合形成环，另外，Ｒ↑［９］与Ｒ↑［ １０］的任何二个基团可以结合形成环］。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹羽诚司，大野诚治，大西智之，鬼头守和，高原章，小野幸胤，亩山寿之，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]