一种制备９－脱氧－ＰＧＦ↓［１］型化合物的改进方法。与先有技术相比，该方法是立体选择性的和比制备这些化合物的已知方法步骤少。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生产前列环素衍生物的方法和用于此方法的新的中间体化合物。
技术介绍
前列环素衍生物是具有例如血与板凝聚抑制作用、胃分泌减小、损伤抑制和支气管扩张等活性的药用化合物。为了方便起见，新的前列环素将参照N.A.Nelson，J.Med.Chem.17911(1974)的普通技术后认为命名法系统归类为前列腺素。因此，本文中所有新的前列环素衍生物将命名为9-脱氧-PGF1-型化合物。U.S.43 06 075公开了制备前列环素衍生物的方法。不过，这些方法和其它已知方法都包括许多步骤。本专利技术的目的是提供包括仅几步的制备前列环素衍生物的改进方法。专利技术详述在一个实施方案中，本专利技术涉及制备9-脱氧-PGF1-型化合物的改进的立体选择性方法，该方法包括以下步骤 其中n是0、1、2或3；Y1是反-CH=CH-，顺-CH=CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-；m是1、2或3；R1是醇保护基；R7是(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整数，(2)由1、2或3个氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯氧基，条件是烷基之外的取代基不多于两个，条件是只有当R3和R4是氢或甲基时，R7是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的，(3)苯基、苄基、苯乙基或苯丙基，芳香环上任意取代有1、2或3个氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，条件是烷基以外的取代基不多于两个，(4)顺-CH=CH-CH2-CH3(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2；其中-C(L1)-R7连在一起是(1)1-3个(C1-C3)烷基任意取代的(C4-C7)环烷基，(2)2-(2-呋喃基)乙基，(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或(4)3-噻吩基氧甲基；M1是α-OHβ-R5或α-R5β-OH，其中R5是氢或甲基；L1是α-R3β-R4，α-R4β-R3，或α-R3β-R4和α-R4β-R3的混合，其中R3和R4是氢、甲基或氟，是相同的或不同的，条件是另一个是氢或氟时，R3和R4仅仅是氟。本专利技术还涉及利用以上反应制备以下化合物的方法其中R1在每种情形中独立地选自醇保护基。优选的醇保护基是叔丁基二甲基甲硅烷(TBDMS)和四氢吡喃(THP)。本专利技术还涉及以下新的中间体化合物 其中Y1、M1、L1和R7的定义同前。本专利技术通过以下实施例进一步说明，但不限于这些实施例。实施例19-脱氧-2’，9α-亚甲基-3-氧杂-4，5，6-trinor-3，7-(1′，3′-间亚苯基)-13，14-二氢PGF1 步骤向咪唑(29.6g，434mmol，2.809)在1.0升二氯甲烷的熔液中，加入25g(181mmol)3-甲氧基苯甲醇在200ml二氯甲烷中的熔液。所有物质溶解后，分批加入32.7g(217mmol，1.2eq)叔丁基二甲基氯化甲硅烷。室温下搅拌过液。过滤混合物，用水和盐水洗涤。分离有机层，MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到53g透明黄色油状物，不必进一步提纯用于下一步。 步骤在氩气氛和室温下，向95g(376mmol)化合物2在400ml己烷的熔液中滴加26.5g(414mmol，1.1eq)BuLi在166ml己烷中的溶液。室温下搅拌混合物2小时，然后，在水溶中冷却反应混合物并滴加54.6g(452mmol)烯丙基溴。反应物温热至室温过夜。搅拌24小时后。TLC表明60％转化用酸和NH4Cl急冷反应。分出有机层，盐水洗，MgSO4干燥，过滤。蒸发溶剂，得到黄色油状物，不必提纯用于下一步。 步骤向化合物3(110g，376mmol)的2.0升THF溶液中，加128g(489mmol，1.leq)氯化四丁铵(TBAF)的489ml THF溶液。室温下撑拌，4小时后完成反应。加50ml水急冷反应。分出有机层，盐水洗，MgSO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到橙色油状物。经快速硅胶色谱提纯，用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。含所要产物的流分被蒸发，得到24g(以3-甲氧基苯甲醇计36％)黄色油状物。 步骤在氩气氛下于-78℃，向20.6g(162mmol，1.2eq)草酰氯在250mlCH2Gl2中的溶液中，滴加24.2g(310mmol)DMSO在100ml CHCl2中的溶液。10分钟后，向其中滴加24g(135mmol)化合物4在100mlCHCl2中的液。在-78℃下搅拌混合物30分钟，然后，加68.3g(675mmol，5.0eq)Et3N。搅拌下温热至室温。用水急冷反应，用饱和NH4Cl和盐水洗。S出有机层，MgSO4干燥。过滤，蒸发溶剂，得到棕色油，快速硅胶橙色谱提纯，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。蒸发会所要化合物的流分，得到20.5g(86％)棕色油。 步骤按照S.Takaoo等Chemistry Lett，1987，P 20.7方法合成化合物AO在氩气氛下，向温和回流的侧链化合物(A)(1.6g，6.72mmol)的无水THF(10ml)溶液中，加入ExMgBr(2.24ml，6.72mmol，3M溶液)。加完后，回流所得溶液20分钟。在氩气氛下，冷却至0℃并在搅拌下滴加化合物5(10183g，6.72mmol)的THF(10ml，分子筛干燥过的溶液。加完后，反应混合物温热至室温并搅拌2-3小时。将反应混合物冷至0℃，用饱和NH4Cl稀释，浓缩，用乙酸乙酯提取(4×25ml)，MgSO4干燥，真空蒸出溶剂。以快速色谱提纯粗产物(2.65g)，用10-30％乙醚的己烷溶液洗脱，得1.45g(52％)化合物，为无色油。 步骤向化合物6(1.27g，13.07mmol)的无水CH2Cl2(20ml)溶液中加吡啶鎓氯铬酸盐(PCC)(1.32g，6.12mmol)，在室温下搅拌混合物。PCC慢慢溶解，约5分钟后，溶液颜色变成橙黑色。继续搅拌3小时。用乙醚(100ml)稀释反应混合物，经硅胶塞过滤。用乙醚(3×50ml)洗固体三次。蒸除溶剂后，经快速硅胶色谱提纯物产物(1.3g)，用10％乙醚的己烷溶液洗脱，得到900mg亮黄色油(71％)。 步骤步骤1试剂的准备按照D.S.Mathre等J.Org.Chem.1991，Vol 6，P 751；P.Beak，Org.Synthl.，1997，P.23的方法合成化合物B。在氩气氛下，将化合物B(1.08g，4.26mmol)溶解于30ml无水甲苯中。滴加三甲基环硼氧烷(C)(0.357g，2.84mmol)并在室温下搅拌所得溶液。3-4小时后，分离出白色固体。搅拌30分钟后，在常压下蒸出甲苯。再加20ml无水甲苯并蒸出。这样的操作再重复两次。在氢气氛下，冷却试剂的甲苯溶液。步骤11还原酮化合物7(0.88g，2.14mmol)在无水THF(20ml)中的溶液以分子筛干燥2小时，然后加到上述试剂溶液中。在氢气氛下，将所得溶液冷至-30℃(CH3CN，CO2)，并在搅拌下滴加硼烷-二甲基硫络合物(1107ml，10.71mmol)。于-30℃下搅拌1小时后，以甲醇(10ml)急冷反应，以乙醚(100ml)稀释，先后以饱和NH4Cl、NaHCO3溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩，得粗产物本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备９－脱氧－ＰＧＦ↓［１］型化合物的立体选择性方法，该方法包括以下反应， ＊＊＊ 其中ｎ是０、１、２或３； Ｙ↓［１］是反－ＣＨ＝ＣＨ－，顺－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－或－Ｃ≡Ｃ－； ｍ是１、２或３； Ｒ↓［１］是醇保护基； Ｒ↓［７］是 （１）－ＣｐＨ↓［２］ｐ－ＣＨ↓［３］，其中Ｐ是１－５的整数， （２）由１、２或３个氯、氟、三氟甲基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基任意取代的苯氧基，条件是烷基之外的取代基不多于两个，条件是只有当Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是氢或甲基时，Ｒ↓［７］是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的， （３）苯基、苄基、苯乙基或苯丙基，芳香环上任意取代有１、２或３个氯、氟、三氟甲基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基，条件是烷基以外的取代基不多于两个， （４）顺－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［３］ （５）－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ↓［３］，或 （６）－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］； 其中－Ｃ（Ｌ↓［１］）－Ｒ↓［７］连在一起是 （１）１－３个（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基任意取代的（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］）环烷基， （２）２－（２－呋喃基）乙基， （３）２－（３－噻吩基）乙氧基，或 （４）３－噻吩基氧甲基； Ｍ↓［１］是α－ＯＨ∶β－Ｒ↓［５］或α－Ｒ↓［５］∶β－ＯＨ，其中Ｒ↓［５］是氢或甲基； Ｌ↓［１］是α－Ｒ↓［３］∶β－Ｒ↓［４］，α－Ｒ↓［４］∶β－Ｒ↓［３］，或α－Ｒ↓［３］∶β－Ｒ↓［４］和α－Ｒ↓［４］∶β－Ｒ↓［３］的混合，其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是氢、甲基或氟，是相同的或不同的，条件是另一个是氢或氟时，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］仅仅是氟。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：RM莫里尔蒂，R彭马斯塔，L郭，MS劳，JP斯塔舍夫斯基，
申请(专利权)人：联合治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。