Ｈ＃＋［＋］、Ｋ＃＋［＋］－ＡＴＰ酶抑制剂的肠包衣药用延释剂型，该剂型可以给出Ｈ＃＋［＋］、Ｋ＃＋［＋］－ＡＴＰ酶抑制剂的延长的血浆浓度分布图。该延长的血浆分布图可以通过这样一种药用组合物获得，即该药用组合物包括亲水或疏水基质和Ｈ＃＋［＋］、Ｋ＃＋［＋］－ＡＴＰ酶抑制剂以及任选的药学上可接受的赋形剂的片芯材料。该剂型可每天给药一次。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利
本专利技术涉及新的药用剂型，它包括质子泵抑制剂，例如，H+，K+-ATP酶抑制剂。该新剂型为肠包衣制剂，它提供了H+，K+-ATP酶抑制剂在小肠和/或大肠中延缓和持续的释放从而导致延长的血浆分布图。该制剂包括亲水或疏水性基质从而导致H+，K+-ATP酶抑制剂延长的释放，优选为最短2小时，最长12小时。另外，本专利技术涉及该延释药用制剂的生产和它们在药物中的用途。本专利技术和先有技术的背景酸不稳定H+，K+-ATP酶抑制剂，也称为胃质子泵抑制剂，为例如已知为下列通用名的化合物奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑和leminoprazole。某些这些化合物公开于EP-A1-0005129、EP-A1-124495、WO 94/27988、EP-A1-174726、EP-A1-166287和GB2163747。通过在酸分泌通道最终步骤控制胃酸分泌，上述药物用于在哺乳动物包括人中抑制胃酸分泌，从而减少与刺激物无关的基础和刺激的胃酸分泌。更具体地讲，它们可以用于预防和治疗哺乳动物和人中与胃酸有关的疾病，包括，例如，反流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和Zollinger-Ellison综合征。另外，它们可以用于治疗其它其中需要胃酸抑制作用的胃肠道疾病，例如，在应用NSAID治疗的患者中，在具有非溃疡性消化不良，具有症状性胃-食管反流性疾病(GORD)患者中使用。它们也可用于加强护理状态中的患者、急性上部胃肠道出血的患者、术前和术后预防胃酸吸入以及预防和治疗压迫性溃疡。另外，它们可以用于银屑病的治疗以及螺杆菌感染和与上述相关性疾病的治疗。在所有这些疾病的治疗中，胃酸分泌的治疗性控制是基础，但人们并不十分理解达到最佳临床效果的酸抑制的程度和时间长短。WO 97/48380(公布于1997年12月24日，即在本申请的优先权日后)的申请人已经提出给药方案，该方案提出血浆浓度水平自2-12小时的延长(通过几种方法的任何一种)将导致较大部分的质子泵被抑制。所以，延长的血浆水平能导致酸分泌的更有效的抑制，从而在GORD中产生提高的疗效、胃溃疡的较快的愈合和幽门螺杆菌的根除的改进。本专利技术提供通过药物的延迟释放达到上述延长的血浆水平的药用剂型。含有奥美拉唑或任何其它质子泵抑制剂的药用剂型最好通过肠包衣层保护，避免与酸性胃液接触。在US 4，786，505和US 4，853，230中描述了该肠包衣制剂。这些制剂具有含有药物碱性盐的片芯或含有药物和碱性反应化合物的片芯，该片芯用水溶性或在水中快速崩解的隔离层包衣，然后用肠包衣层包衣。WO 96/01623和WO 96/01624描述了奥美拉唑和其它质子泵抑制剂的片剂剂型，其中将肠包衣层的小丸压制成多单位片剂剂型。在这些片剂制剂中重要的是肠包衣层可以抵抗压片压力。这些申请者前面所述的制剂无一获得药物延缓的释放从而导致延长的血浆分布图。WO 97/02020描述了潘托拉唑与抗生素物质一起的剂型，该剂型具有位于中间层的缓释膜。所述膜含有作为该剂型重要部分的水不溶性膜形成剂。WO 97/02021描述了可逆性质子泵抑制剂与抗生素物质合用的相同类型的剂型。与应用半透膜相比，生产延释剂型的简易方法是使剂型含有基质单位。该基质的某些优点为，例如，简化主要通过使用常规制粒和片剂设备的流程方法，有时也考虑溶剂处理、能量和生产时间收益等。作为用于延缓药物释放的原理的亲水性基质片剂的应用首先被描述于60年代早期，参见如美国专利3，065，143。用于延释的疏水性基质片剂的原理也始于60年代，例如1963年上市的喹尼丁dureles。在基质中含有不同药物的延释剂型在先有技术中已描述。然而，这些基质剂型中无一适用于H+，K+-ATP酶抑制剂。在文献中描述的某些亲水性基质剂型例如其中Kim在Journal ofPharmaceutical Sciences第84卷第3期1995年3月3日中描述了含有茶碱或盐酸地尔硫唑的剂型。美国专利5，273，758描述了含有如富马酸氯马斯汀的剂型。EP 0249587讨论了非洛地平制剂。Franz等在Journal of Controlled Release 1987，5，159-72中描述了含有苯并二氮_衍生物的剂型。Romero等在Journal of Pharmacy 1991，73，239-48中描述了含有延释疏水基质的剂型。例如，Sangalli 等在International Journal of Pharmaceutics，91(1993)，151-6中也已经描述了具有另外包衣层的延释片剂。作为实例的药物为酒石酸美托洛尔和三氟胺苯酯。所述剂型具有不渗透性膜，该膜穿破后露出片剂的中间的孔而暴露出起始表面积，使内部片芯溶出(如活性药物溶出)。在美国专利5，178，867中描述了较为复杂的剂型。上述剂型具有含有药物的片芯，该片芯用半透膜壁(在该剂型的效期内维持其物理完整性)包衣，该半透膜壁具有至少一个穿透它的孔作为溶出药物的通道。人们也提出肠包衣层可以用于限制药物在胃中的传递并且在小肠中使药物释放。生产该剂型较基质单位更复杂。含有质子泵抑制剂化合物的制备的剂型没有详细描述，确保无酸性胃液穿透半透膜并且活性物质完整的传递至吸收部位的试验也没有详细描述。这些剂型中无一提供容易生产的基质剂型，它能保护酸不稳定性物质如质子泵抑制剂免于降解，上述降解发生于与酸性环境(如在胃中所发现的)接触时。本专利技术概述所以，本专利技术涉及含有亲水性或疏水性基质的具有延释特征的肠包衣制剂，其中掺入H+，K+-ATP酶抑制剂或其一个单一对映体或者H+，K+-ATP酶抑制剂的碱性盐或其单一对映体之一。本专利技术提供了解决以简单的方法制备含有酸不稳定性H+，K+-ATP酶抑制剂如奥美拉唑或其它质子泵抑制剂的延释剂型的方法。一个具体的问题是根据本专利技术的药用剂型一定要满足某些在美国药典(23版中阐明的关于肠包衣颗粒抵抗胃酸的要求。所以该剂型必须通过肠包衣保护以保证完整的药物安全的传递到胃肠道中适当的位置，在此药物可以被吸收。根据本专利技术，通过肠包衣剂型每天给药一次可以提供延长的血浆分布图，上述剂型在延长的时间段内释放质子泵抑制剂，该时间段优选为最短2小时和最长12小时。所以完整的剂量将在2小时内或最长12小时内传递。通过提供延长的血浆分布图和通过提供每天给药一次的此类剂型可以提高奥美拉唑及其类似药物的治疗效果。与包括每天二次或多次单位剂量的连续给药的给药方案相比，本延释制剂明显的提高了患者的依从性(compliance)。本专利技术详述根据本专利技术得到延缓释放的剂型为以肠包衣片剂形式的单位。或者，该所述单位为肠包衣小丸，该小丸被填充进胶囊或与片剂赋形剂一起压制成多单位片剂剂型。单一的单位如片剂或小丸可以由下列构成-任选在晶核或球体上分层堆积的芯材，该芯材包括含有活性药物和任选药学上可接受的赋形剂的亲水性或疏水性基质，和-任选的环绕的隔离层，和最后-肠包衣层。芯材所述单位如片剂或单一小丸的芯材可以根据不同的原则组成。该芯材可以为同种的或异种的。Ⅰ)同种芯材如果芯材为同种的，活性物质在全部芯材中均匀分布。将活性物质与构成亲水性或疏水性基质和任选的药学上可接受的赋形剂的物质混合。该芯材不本文档来自技高网...
【技术保护点】
Ｈ↑［＋］、Ｋ↑［＋］－ＡＴＰ酶抑制剂的肠包衣药用延释剂型，其特征在于：该剂型包含亲水基质或疏水基质和Ｈ↑［＋］、Ｋ↑［＋］－ＡＴＰ酶抑制剂的的片芯材料，并且所述Ｈ↑［＋］、Ｋ↑［＋］－ＡＴＰ酶抑制剂为式Ⅰ的化合物、其碱性盐、其一种单一的对映体或式Ⅰ化合物的一种对映体的碱性盐： Ｈｅｔ↓［１］－Ｘ－＊－Ｈｅｔ↓［２］ Ⅰ 其中 Ｈｅｔ↓［１］为 ＊＊＊ Ｈｅｔ↓［２］为 ＊＊＊ Ｘ＝－＊Ｈ－或＊＊＊ 其中 苯并咪唑部分的Ｎ指被Ｒ↓［６］－Ｒ↓［９］取代的一个环碳原子可任选交换为无任何取代基的氮原子； Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以相同或不同，并选自氢、烷基、任选被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基； Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］可以相同或不同，并选自氢、烷基和芳烷基； Ｒ↓［６］’为氢、卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基； Ｒ↓［６］－Ｒ↓［９］可以相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、＊唑啉基、三氟烷基，或者相邻的基团Ｒ↓［６］－Ｒ↓［９］形成可以被进一步取代的环结构； Ｒ↓［１０］为氢，或与Ｒ↓［３］一起形成亚烷基链，和 Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］相同或不同，且选自氢、卤素或烷基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：PG卡雷希尔，PJ伦德贝里，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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