新的bispidine抗心律失常化合物制造技术

＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｘ、Ａ和Ｂ具有说明书中所给定的意义，该化合物可以用于治疗心律失常，尤其是房性和室性心律失常。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利
本专利技术涉及新的药用化合物，特别是用于治疗心律失常的化合物。背景和现有技术心律失常定义为心搏动起始的频率、节奏或位点的异常或者定义为传导障碍，这引起异常的激活结果。在临床上通过假定的起博位点(site of origin)(即室上性包括前房性和房室性心律失常和室性心律失常)和/或通过心率(即缓慢性心律失常(缓慢)和快速心律失常(快速))来对心律失常进行分类。在心律失常的治疗中，采用主要通过减缓传导速率而起作用的“传统”抗心律失常药物(Ⅰ型抗心律失常药物)的临床试验的负性结果(例如参见NeW England Journal of Medicine(321，406(1989))中报道的心律失常抑制试验(CAST)的结果)已经促进了针对选择性延缓心肌复极化从而延长QT间隔的化合物的药物开发。Ⅲ型抗心律失常药可以定义为延长跨膜动作电位时程(通过阻滞K+外流或增加离子内流)和不应期，而不影响心肌传导的药物。迄今已知的、通过延迟复极化而起作用的药物(Ⅲ型或其它型)的主要缺点之一是已知它们均显示称为torsades de pointes(扭转型心动过速(turning of point))的独特形式的前心律失常，有时它可以致命。从安全的角度出发，尽可能减少这种现象(也已经证明给予非心脏药物例如酚噻嗪、三环抗抑郁药和抗生素可以显示该现象)是在提供有效的抗心律失常药中要解决的关键问题。大多数的抗心律失常药(包括Ⅲ型抗心律失常药)具有3-12小时的作用持续时间。例如最近注册的(同样1997年12月在美国、瑞典、英国、丹麦、比利时、荷兰、芬兰、意大利和澳大利亚获得批准)、选择性的Ⅲ型抗心律失常药ibutilide(Pharmacia Upjohn)当静脉给予人类患者时具有平均约6小时的消除半衰期。在尽可能降低与抗心律失常药有关的副作用(包括torsades depointes)的过程中，那些有效、然而短效(short acting)的化合物当静脉给药时预期效果良好。因此，可以预计具有相对短的作用持续时间的化合物(此后称为“短效化合物”)当用于心律失常的快速转化时具有临床上的优点，包括降低监测和留院时间。所谓“短效”在本文中指如下试验中测定的半衰期(t1/2)为1-120分钟，优选为1-60分钟，更优选为1-30分钟，特别是1-15分钟。基于bispidines(3，7-二氮杂双环壬烷)的抗心律失常药尤其从国际专利申请WO 91/07405、欧洲专利申请306871、308843和655228和美国专利3962449、4556662、4550112、4459301和5468858以及期刊文章尤其包括J.Med.Chem.39，2559，(1996)、Pharmacol.Res.，24，149(1991)、Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429(1993)中可以得知。已知的基于bispidine的抗心律失常化合物包括bisaramil(3-甲基-7-乙基-9α，4’-(Cl-苯甲酰氧基)-3，7-二氮杂双环壬烷)、替地沙米(3’，7’-双(环丙基甲基)螺-(环戊烷-1，9’-3，7]二氮杂双环壬烷)、SAZ-Ⅶ-22(3-(4-氯代苯甲酰基)-7-异丙基-3，7-二氮杂双环壬烷)、SAZ-Ⅶ-23(3-苯甲酰基-7-异丙基-3，7-二氮杂双环壬烷)、GLG-Ⅴ-13(3--7-异丙基-3，7-二氮杂双环壬烷)、KMC-Ⅳ-84(7--3-异丙基-3，7-二氮杂双环壬烷二氢高氯酸盐(dihydro-perchlorate))和氨巴利特(3-(4-氨基苯甲酰基)-7-苄基-3，7-二氮杂双环壬烷)。我们惊奇地发现新的一类基于bispidine的化合物显示电生理活性，优选Ⅲ型电生理活性，尤其短效的Ⅲ型电生理活性，从而预计可用于治疗心律失常。本专利技术的公开根据本专利技术提供式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物 其中R1和R2独立代表H、C1-4烷基或者一起形成-O-(CH2)2-O-、-(CH2)4-或-(CH2)5-；R9代表C1-12烷基、苯基、萘基、C1-3烷基苯基(这四个取代基均任选被一个或多个选自-OH、卤代、氰基、硝基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代或封端)或-(CH2)qCy1R10代表H或-OH；R11代表H或C1-4烷基；R12代表选自OH、氰基、卤代、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(H)S(O)2R16、-OS(O)2R16a、-N(H)C(O)N(H)R17-或-C(O)N(H)R18的一个或多个任选的取代基；A代表单键、C1-4亚烷基、-(CH2)nN(R20)-、-(CH2)nS(O)p-、-(CH2)nO-(在后三个基团中，-(CH2)n-基团与带有R10和R11的碳原子相连接)、- C(O)N(R20)-(在后一个基团中，-C(O)-基团与带有R10和R11的碳原子相连接)、-N(R20)C(O)O(CH2)n-、-N(R20)(CH2)n-(在后两个基团中，N(R20)基团与带有R10和R11的碳原子相连接)或-(CH2)mC(H)(OH)(CH2)n-(在后一个基团中，-(CH2)m-基团与带有R10和R11的碳原子相连接)；B代表单键、C1-6亚烷基、-N(R23)(CH2)r-或-O(CH2)r-(在后两个基团中，-(CH2)r-基团与bisidine的氮原子相连接)；m代表1、2或3；n和r独立代表0、1、2、3或4；p代表0、1或2；q代表0、1、2或3；X代表O或S；Cy1代表含有一个或多个选自O、N或S的杂原子的5-7元杂环，所述环任选被一个或多个选自C(O)R21或C(O)OR22的取代基取代；R16、R16a、R20和R23独立代表H或C1-4烷基；和R17、R18、R21和R22独立代表H或C1-6烷基。药学上可接受的衍生物包括盐和溶剂化物。可以提到的盐包括酸加成盐。药学上可接受的衍生物包括在bispidine氮上的C1-4烷基季铵盐和N-氧化物，条件为当N-氧化物存在于bispidine氮上时，X不代表S和/或A代表-(CH2)nS(O)p-时，p不代表0。本专利技术的化合物显示互变异构现象。所有的互变异构体及其混合物均包括在本专利技术的范围内。本专利技术的化合物也可以含有一个或多个不对称碳原子，从而可以显示旋光性和/或非对映异构现象。使用常规技术例如层析或分级结晶可以分离非对映异构体。使用常规技术例如分级结晶或HPLC分离所述化合物的外消旋体或其它混合物可以分离各种立体异构体。或者可以通过使合适的旋光性原料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下反应，或者通过衍生化例如与纯手性酸反应然后通过常规方法(例如HPLC、硅胶层析)分离非对映的酯来制备所需的旋光性异构体。所有的立体异构体均包括在本专利技术的范围内。R1、R2、R9、R11、R12、R16、R16a、R17、R18、R20、R21、R22和R23可以代表的所有烷基以及可以取代R9的烷基可以为线性或分支的，可以为饱和或不饱和的，可以为环状、无环或部分环状/无环的并且可以被氧间断和/或被一个或多个氟或羟基取代。A和B可以代表的亚烷基以及A、B和R9(如合适本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其药学上可接受的衍生物：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立代表Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基或者一起形成－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［５］－；Ｒ↑［９］代 表Ｃ↓［１－１２］烷基、苯基、萘基、Ｃ↓［１－３］烷基苯基（这四个取代基均任选被一个或多个选自－ＯＨ、卤代、氰基、硝基、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基的取代基取代或封端）或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｃｙ↑［１］Ｒ↑［１０］代表 Ｈ或－ＯＨ；Ｒ↑［１１］代表Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［１２］代表选自ＯＨ、氰基、卤代、氨基、硝基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１６］、－ＯＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１６ａ］、－Ｎ（Ｈ）Ｃ （Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ↑［１７］－或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ↑［１８］的一个或多个任选的取代基；Ａ代表单键、Ｃ↓［１－４］亚烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［２０］）－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ ｎ］Ｏ－（在后三个基团中，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－基团与带有Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］的碳原子相连接）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［２０］）－（在后一个基团中，－Ｃ（Ｏ）－基团与带有Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］的碳原子相连接）、－Ｎ（Ｒ↑［２０］）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、－Ｎ（Ｒ↑［２０］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（在后两个基团中，Ｎ（Ｒ↑［２０］）基团与带有Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］的碳原子相连接）或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（在后一个基团中，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－基团与带有Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］的碳原子相连接）；Ｂ代表单键、Ｃ↓［１－６］亚烷基、－Ｎ（Ｒ↑［２３］）（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－或－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－（在后两个基团中，－ （ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－基团与ｂｉｓｉｄｉｎｅ的氮原子相连接）；ｍ代表１、２或３；ｎ和ｒ独立代表０、１、２、３或４；ｐ代表０、１或２；ｑ代表０、１、２或３；Ｘ代表Ｏ或Ｓ；Ｃｙ↑［１］代表含有一个或多个选自Ｏ、Ｎ或Ｓ 的杂原子５－７元杂环，所述环任选被一个或多个选自Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２１］或Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２２］的取代基取代；Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G斯特兰德伦，C阿斯特马克，A比约斯纳，M比约雷，M弗兰特斯，T哈尔瓦森，KJ霍夫曼恩，EL林德斯特德，M波拉，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]