紫杉烷衍生物制造技术

＊＊＊ 由通式（Ⅰ）表示的紫杉烷衍生物或其盐以及包含它们作为活性组分的药物，其中，Ａ↑［１］表示（ａ）（其中，Ｒ↑［１］表示Ｈ或任选取代的烷基）或者（ｂ）（其中，Ｒ↑［２］表示氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、哌啶子基、吡咯烷基或吗啉代）；Ｘ表示Ｈ、烷氧羰基或苯甲酰；Ｙ表示Ｈ或三烷基甲硅烷基；Ａ↑［２］表示呋喃基、烷基呋喃基、烷基或氟苯基；Ａｃ表示乙酰基；并且Ｂｚ表示苯甲酰。这些化合物具有优异的水溶性和抗肿瘤活性。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有优异的水溶性的紫杉烷衍生物、包含它们的药物和用于合成该紫杉烷衍生物的中间体。由下式(ⅰ)表示的紫杉酚(Taxol，注册商标)(ⅰ) 是一种可从近太平洋的浆果紫杉树“短叶紫杉”(Taxus brevifolia)的树皮提取而得的二萜，并且首次由Wall等于1971年分离并测定了结构(美国化学学会会志(J.Am.Chem.Soc.),93,2325,1971)。据报道，它表现出抗卵巢癌和乳腺癌的高功效(内科学纪事(Ann.Int.Med.)111,273,1989)。但是，将紫杉酚配成注射液需要特殊溶剂，因为它是微溶于水的化合物。所以，紫杉酚伴随的问题是难于生产注射液和可能由溶剂引起的副作用。因此，近年来为了开发紫杉酚的水溶性衍生物进行了大量工作。然而，在目前的情况下，尚未发现具有良好性质的衍生物。所以，本专利技术的一个目的是提供一种具有改善的水溶性和高抗恶性肿瘤活性的新型紫杉酚衍生物。鉴于上述情况，本专利技术人进行了广泛研究。结果，发现了一种由下述式表示的紫杉烷(紫杉酚骨架的通称)的衍生物具有水溶性和抗恶性肿瘤活性，每种性质都远远高于紫杉酚，所以适用作药物，导致本专利技术的完成。因此，本专利技术提供了由下式(1)表示的紫杉烷衍生物 (其中，A1表示基 (其中，R1表示氢原子，或者取代的或未取代的烷基)或者基 (其中，R2表示氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、哌啶子基、吡咯烷基(pyrrolidino)或吗啉代基)，X表示氢原子、烷氧羰基、可被氟原子取代的烷酰基、烯酰基、噻吩基羰基、糠酰基或苯甲酰基，Y表示氢原子或三烷基甲硅烷基，A2表示呋喃基、烷基呋喃基、烷基或氟苯基，Ac表示乙酰基，并且Bz表示苯甲酰基]或其盐。此外，本专利技术还提供了一种药物，它包含作为活性组分的、式(1)表示的紫杉烷衍生物或其盐。本专利技术还进一步提供了一种抗肿瘤剂，它包含作为活性组分的、式(1)表示的紫杉烷衍生物或其盐。本专利技术还进一步提供了一种药物组合物，它包含式(1)表示的紫杉烷衍生物或其盐和药物上可接受的载体。本专利技术还进一步提供了式(1)表示的紫杉烷衍生物或其盐作为药物的应用。本专利技术还进一步提供了式(1)表示的紫杉烷衍生物或其盐作为抗肿瘤剂的应用。本专利技术还进一步提供了一种治疗肿瘤的方法，它包括施用有效量式(1)表示的紫杉烷衍生物或其盐。本专利技术的紫杉烷衍生物由式(1)表示。在式(1)中，在A1表示的基中，由R1表示的、作为哌嗪基上取代基的烷基可能是具有1～10个碳原子的烷基，它们的实例可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基和正癸基。在这些烷基中，具有1～6个碳子的那些、尤其具有1～4个碳原子的那些是优选的，甲基、乙基和正丙基是更优选的。该烷基的例举性取代基有单烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基。C1-6烷基氨基羰基可被提及为更优选的单烷基氨基羰基，并且二(C1-6烷基)氨基羰基可被提及为更优选的二烷基氨基羰基。作为哌啶子基上的取代基而由R2表示的单烷基氨基或二烷基氨基的烷基部分的实例，可提及类似于上面列举的由R1表示的烷基的烷基，甲基、乙基、正丙基和异丙基是优选的。式(1)中的X表示的基是氢原子或烷氧羰基、烷酰基、烯酰基、噻吩基羰基、糠酰或苯甲酰基，其中，C1-6烷氧羰基是优选的，以叔丁氧羰基为特别优选的。可被氟原子取代的烷酰基的实例包括线型C1-6烷酰基、支化C1-6烷酰基和环状C3-6烷酰基，及其氟取代的烷酰基-至于氟取代的烷酰基，可提及三氟乙酰基。所述烷氧羰基的烷基部分可以是线型、支化的和环状的任一种。Y表示的基是氢原子或三烷基甲硅烷基。至于该三烷基甲硅烷基，可提及三(C1-6烷基)甲硅烷基。不过，Y优选是氢原子。至于A2表示的烷基呋喃基的烷基部分，可提及与上述由R1表示的烷基类似的基，甲基是特别优选的。A2表示的烷基的实例包括线型C1-6烷基、环状烷基和支化烷基，更具体地说，包括乙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基甲基、叔丁基和异丁基。本专利技术的紫杉烷衍生物(1)的例举性盐是药物上可接受的盐，例如，阴离子盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和戊二酸盐，以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸或丙氨酸)的盐。此外，本专利技术的紫杉烷衍生物或其盐还可呈水合物的形式。水合物也包括于本专利技术中。本专利技术的紫杉烷衍生物例如可按下列反应图式制备。 。具体地说，靶紫杉烷衍生物(1)是通过这样获得的提供一种已知的化合物10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(ⅱ)作原料，用三烷基甲硅烷基保护它的7-羟基，在形成的化合物(ⅲ)中引入A基而酰化(甲氨酰化)它，于是赋予它水溶性，为了引入赋予水溶性的A基，将形成的化合物(ⅳ)的13-羟基噁唑烷基化，使形成的化合物(Ⅴ)的噁唑烷环开环，如果需要的话，往它的氨基中引入基X。可按已知方法进行10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的7-羟基的保护，更具体地说，通过用三烷基甲硅烷基氯在吡啶中处理。保护基是三烷基甲硅烷基，以三(C1-6烷基)甲硅烷基为更优选的，三乙基甲硅烷基是特别优选的。然后酰化(甲氨酰化)化合物(ⅲ)的10-羟基，引入具有赋予水溶性的功能的侧链(A1-)。酰化(甲氨酰化)方法的实例可包括在合适的碱存在下应用前面列举的酸衍生物的方法和应用缩合剂的方法。本文可应用的酰化(甲氨酰化)试剂实例有酰基氯、酸酐和酸性酯，以及与这些试剂等效的衍生物。作为一种引入基(A1-)的特定方法，例如4-二甲氨基哌啶子基羰基化，可通过这样实现在合适的碱(例如正丁基锂)存在下，同时应用合适的溶剂(例如THF)，用4-二甲氨基哌啶子基碳酰氯进行处理。然后将13-羟基噁唑烷基化而得化合物(Ⅴ)。噁唑烷基化例如可通过这样进行在缩合剂(例如DCC)的存在下，将噁唑烷羧酸的衍生物(例如N-苄氧羰基(Cbz)-2,2-二甲基-4-A2-噁唑烷羧酸、N-烯丙氧羰基-2,2-二甲基-4-A2-噁唑烷羧酸、N-烷氧羰基-2-烷氧苯基)-4-A2-噁唑烷羧酸等)与化合物(ⅳ)反应。接着，可通过这样打开噁唑烷环用酸在溶剂(例如乙醇)中处理形成的化合物(Ⅴ)，于是除去保护基(除去TES)，然后，在披钯碳的存在下进行催化还原，从而得化合物(1’)。也可应用四(三苯膦)钯进行噁唑烷环的开环反应。在该开环反应之后可进行去保护。当N-烷氧羰基-2-(烷氧苯基)-4-Ar-噁唑烷羧酸被用于所述噁唑烷基化时，则可通过用酸(例如对甲苯磺酸)处理而打开形成的噁唑烷环。在该情况下，可获得具有烷氧羰基(例如X1)的化合物(1’)。当化合物(1’)中的X1表示氢原子时，本专利技术的化合物(1)可通过将它的氨基进行烷氧羰基化、烷酰化、烯酰化、噻吩基羰基化或苯甲酰化而获得。这里，优选的烷氧羰基化是C1-6烷氧羰基化，叔丁氧羰基化是特别优选的。叔丁氧羰基化例如可通过用叔丁氧羰基-4,6-二甲基-2-巯基嘧啶和三乙胺处理而实现，而烷酰化、烯酰化、噻吩基羰基化或苯甲酰化则可通过与酸酐或酰基卤反应来实现。用于本专利技术化合物(1)的制备方法中并由式(2)表示的化合物 是一种新型化合物且适用作为合成化合物(1)的中间体。R4或R5表示的烷基实例包括C1-10(尤其C1-6)烷基，甲基是更优选的。作为烷氧苯基，4-(C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下式（１）表示的紫杉烷衍生物或其盐： ＊＊＊ （１） 其中，Ａ↑［１］表示基＊＊＊（其中，Ｒ↑［１］表示氢原子，取代的或未取代的烷基）或者基＊＊＊（其中，Ｒ↑［２］表示氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、哌啶子基、吡咯烷基或吗啉代基），Ｘ表示氢原子、烷氧羰基、可被氟原子取代的烷酰基、烯酰基、噻吩基羰基、糠酰基或苯甲酰基，Ｙ表示氢原子或三烷基甲硅烷基，Ａ↑［２］表示呋喃基、烷基呋喃基、烷基或氟苯基，Ａｃ表示乙酰基，Ｂｚ表示苯甲酰基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：清水英明，安倍淳博，小川贵德，永田洋，泽田诚吾，
申请(专利权)人：株式会社益力多本社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]