可吸收的微颗粒制造技术

本发明专利技术涉及一种持续释放配合物，该配合物含有固定在一种可选择地具有可吸收聚合物包被的可吸收聚合物微颗粒上的一种或多种肽、一种或多种蛋白质或其组合物。本发明专利技术的微颗粒配合物包括：肽（类）和／或蛋白质（类），其每个分子至少具有一个氨基和／或至少一个羧基；一种可吸收的聚酯固体微颗粒，其具有足量的、可结合肽（类）和／或蛋白质（类）的表面和次表面的羧基或氨基，以使固定化肽（类）或蛋白质（类）占微颗粒配合物总量的０．１％－３０％。这种具有固定化肽（类）和／或蛋白质（类）的微颗粒配合物还可以进一步用可吸收聚合物进行单个包裹或按组包裹，以便进一步控制固定化肽（类）和／或蛋白质（类）的释放。为了进一步控制固定化肽（类）和／或蛋白质（类）的释放，将所述的包裹微颗粒加入到具有可吸收胶凝液体的组合物中，所述的可吸收胶凝液体在生物环境中与水接触后能转化成柔性凝胶或半固体物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种持续释放配合物，该配合物包括固定在可选择地具有可吸收聚合物包被的可吸收聚合物微颗粒上的一种或多种肽、一种或多种蛋白质、或者其组合物。本专利技术的微颗粒配合物包括肽(类)和/或蛋白质(类)，其每个分子具有至少一个氨基和/或一个羧基；且可吸收的聚酯固体微颗粒具有足量的、结合到肽(类)和/或蛋白质(类)的表面和次表面的羧基或氨基，以使固定化肽(类)或蛋白质(类)占微颗粒配合物总量的0.1％-30％。这种具有固定化肽(类)和/或蛋白质(类)的微颗粒配合物还可以进一步用可吸收聚合物选择地进行单个包裹或按组包裹，以便进一步控制固定化肽(类)和/或蛋白质(类)的释放。为了进一步控制固定化肽(类)和/或蛋白质(类)的释放，该包裹微颗加入到具有可吸收胶凝液体的组合物中，在生物环境中与水接触后能转化成柔性凝胶或半固体物。用于在体内控制药物组合物释放的许多药物传送系统已经被发现、试验和利用。例如，已经将聚(DL-乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(ε-己内酯)之类的聚酯和其它各种共聚物用于释放生物活性分子，如孕酮；已将它们制成微胶囊、片或棒的形式(M.Chasin和R.Langer，编辑，《作为药物传送系统的生物降解聚合物》，Dekker，纽约，1990)。通过植入聚合物/治疗剂组合物，例如皮下或肌内植入，这种治疗剂可在一段特殊时期内释放。将这种生物相容性生物降解聚合系统设计成允许被截留的治疗剂从聚合物基质中扩散。通过治疗剂的释放，截去的治疗剂在体内降解，避免了植入的外科去除。虽然对截去剂降解起作用的因素不是很清楚，但-般认为这种聚酯的降解可以通过酯键易受聚合成分的非酶自动催化水解的影响这一特性来进行调节。一些EPO公开出版物和美国专利已论述了有关聚合物基质设计及其在调节治疗剂的体内释放速度和程度的问题。例如，Deluca(EPO出版物0467389A2)描述了疏水生物降解聚合物与蛋白质或肽之间的物理相互作用。所形成的组合物是治疗剂与疏水聚合物的混合物，将这种组合物给患者使用后，可以持续从该基质中分散释放。Hutchinson(美国专利号4,767,628)通过聚合装置中的均匀分散来控制治疗剂的释放。其中公开了这种制剂通过以下两个阶段的叠加达到控制持续释放首先，是药物从制剂表面的分散依赖性滤除；其次，是通过由聚合物的降解产生的含水途径释放。在Dunn等的美国专利号5,278,201(‘201专利)和5,077,049(‘049专利)中描述了其它就地形成的生物降解植入法和其形成方法。Dunn等的专利公开了有助于恢复牙周囊中的牙周组织的方法，和防止牙的根表面周围的上皮细胞移动的方法。该‘049专利公开了在与牙表面相邻处放置一种就地形成的生物降解屏障的方法。这种屏障呈微孔状，包括各种确定大小的微孔，也可包括生物活性剂。这种屏障是通过以下方法形成的即将一种生物降解聚合物如聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)的液体溶液放在牙周囊中，这种生物降解聚合物在可与水混合的无毒有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮(即聚合物的浓度达约50％)中具有可在水中凝固和热塑的特性。这种有机溶剂分散在牙周液和生物降解的、可在水中凝固的聚合物中形成一种就地形成的固体生物降解植入。在这种固体生物降解植入中，溶剂的这种分散产生微孔，从而促进细胞生长。该‘859专利也公开了从生物降解的可治愈的热固预聚物、治愈剂和水溶性物质如盐、糖、以及水溶性聚合物的液体混合物形成生物降解屏障的方法。这种可治愈热固预聚物被称作末端为丙烯酸酯的可吸收聚合物。另外，文献中公开了许多控制生物活性化合物在不同部位的传送的系统。例如，Fujioka等的美国专利号5,011,692公开了一种持续脉冲样释放药物制剂，它包括含药物的聚合物质层。这种聚合物质层仅仅含有微量药物、或者不含药物。整个表面沿垂直于平面层的方向延伸，并且被不溶于水的聚合物质涂覆。这些类型的脉冲样释放药剂适用于皮肤下包埋。Chesterfield等的美国专利号5,366,756描述了制备多孔、可生物吸收的外科植入的物质的方法。这种方法包括提供一定量的可生物吸收的植入物质的颗粒和具有至少一种生长因子的可生物吸收的植入物质的包被颗粒。该植入物也可含有抗菌剂。Yamhira等的美国专利号5,385,738公开了一种持续释放注射系统，其包括一种用于注射的粉末悬浮液，这种悬浮液含有存在于粘性溶剂(如植物油、聚乙二醇、丙二醇、硅油和中链脂肪酸甘油三酯)中的活性成分和药物上可接受的生物降解屏障(如蛋白质、多糖和合成的高分子化合物，优选胶原蛋白、不全胶原蛋白、明胶、及其混合物)。药物制剂中的这种活性成分是以下列状态式加入到在生物降解屏障中的(ⅰ)活性成分与屏障基质化学结合；(ⅱ)活性成分通过分子间作用与屏障结合；(ⅲ)活性成分被物理包围在屏障基质中。而且，前面文献例如Dunn等(美国专利号4,938,763)所述的这些系统，指导了通过聚合物溶液在有机溶剂如N-甲基-吡咯烷酮中的凝固、从而在生物体内就地形成可生物降解的微孔固体植入物。然而，使用包括那些低分子有机溶剂在内的溶剂可促进溶液从应用部位的移动，从而导致对活体组织的破坏，包括细胞脱水和坏死。溶剂的大量丢失可引起凝固物萎缩和与周围组织分离。美国专利号5,612,052描述了使由带羧基的聚酯链形成的阳离子交换微颗粒固定，该聚酯链上含有基本活性剂，以提供一种含有可吸收的胶凝液体聚酯的控制释放系统。美国专利号5,612,052的内容在此引作参考。在美国专利号5,672,659和美国专利号5,665,702等现有技术中记载了羧酸体与碱性多肽的离子共轭作用。但是，这些配合物是可溶性化学体，它是通过各自溶液中的单个碱性成分和羧酸成分的分子反应形成的，生成一种确定的离子共轭体，其作为一种具有理化特性的新化学体。与本专利技术的区别之处在于，本专利技术的配合物是在包括初级表面配合物形成的多相系统中形成的。本专利技术涉及一种结合微颗粒，它包括一种可吸收杂链聚合物核心及其固定在所述的可吸收杂链聚合物核心上的一种或多种肽、一种或多种蛋白质或其混合物。其中每一种肽分别选自由以下所组成的组生长激素释放肽(GHRP)、促黄体素释放激素(LHRH)、抑生长素、铃蟾肽、胃泌素释放肽(GRP)、降钙素、缓激肽、galanin、促黑激素(MSH)、生长激素释放因子(GRF)、糊精、速激肽、胰泌素、甲状旁腺素(PTH)、脑啡呔、内皮素、降钙素基因释放肽(CGRP)、神经调节肽、甲状旁腺素相关蛋白质(PTHrP)、胰高血糖素、神经降压肽、促肾上腺皮质激素(ACTH)、YY肽(PYY)、胰高血糖素释放肽(GLP)、血管活性肠肽(VIP)、垂体腺苷酸酯环化酶活性肽(PACAP)、促胃动素、P物质、神经肽Y(NPY)、促甲状腺激素以及其类似物和片段或其药物上可接受的盐；和其中每一种蛋白质分别选自由以下所组成的组生长激素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和干扰素。刚才前面所述的一种优选的结合微颗粒称作B组，其中所述的肽、蛋白质或其混合物或其药物上可接受的盐占该结合微颗粒总量的0.1％-30％。刚才前面所述的一种优选的结合微颗粒称作C组，其中所述的可吸收杂链聚合物核心包括甘醇酸酯单元。刚才前面所述的一种优选的结合微颗粒称本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结合微颗粒，它包括一种可吸收杂链聚合物核心以及将其固定在所述的可吸收杂链聚合物核心上的一种或多种肽、一种或多种蛋白质或其混合物，其中每一种肽分别选自由以下所组成的组：生长激素释放肽（ＧＨＲＰ）、促黄体素释放激素（ＬＨＲＨ）、抑生长素 、铃蟾肽、胃泌素释放肽（ＧＲＰ）、降钙素、缓激肽、ｇａｌａｎｉｎ、促黑激素（ＭＳＨ）、生长激素释放因子（ＧＲＦ）、糊精、速激肽、胰泌素、甲状旁腺素（ＰＴＨ）、脑啡呔、内皮素、降钙素基因释放肽（ＣＧＲＰ）、神经调节肽、甲状旁腺素相关蛋白质（ＰＴＨｒＰ）、胰高血糖素、神经降压肽、促肾上腺皮质激素（ＡＣＴＨ）、ＹＹ肽（ＰＹＹ）、胰高血糖素释放肽（ＧＬＰ）、血管活性肠肽（ＶＩＰ）、垂体腺苷酸酯环化酶活性肽（ＰＡＣＡＰ）、促胃动素、Ｐ物质、神经肽Ｙ（ＮＰＹ）、促甲状腺激素及其类似物和片段或其药物上可接受的盐；和其中每一种蛋白质分别选自由以下所组成的组：生长激素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和干扰素。

【技术特征摘要】
US 1998-1-29 09/015,3941．一种结合微颗粒，它包括一种可吸收杂链聚合物核心以及将其固定在所述的可吸收杂链聚合物核心上的一种或多种肽、一种或多种蛋白质或其混合物，其中每一种肽分别选自由以下所组成的组生长激素释放肽(GHRP)、促黄体素释放激素(LHRH)、抑生长素、铃蟾肽、胃泌素释放肽(GRP)、降钙素、缓激肽、galanin、促黑激素(MSH)、生长激素释放因子(GRF)、糊精、速激肽、胰泌素、甲状旁腺素(PTH)、脑啡呔、内皮素、降钙素基因释放肽(CGRP)、神经调节肽、甲状旁腺素相关蛋白质(PTHrP)、胰高血糖素、神经降压肽、促肾上腺皮质激素(ACTH)、YY肽(PYY)、胰高血糖素释放肽(GLP)、血管活性肠肽(VIP)、垂体腺苷酸酯环化酶活性肽(PACAP)、促胃动素、P物质、神经肽Y(NPY)、促甲状腺激素及其类似物和片段或其药物上可接受的盐；和其中每一种蛋白质分别选自由以下所组成的组生长激素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和干扰素。2．根据权利要求1所述的结合微颗粒，其中所述的肽、蛋白质、或其混合物、或其药物上可接受的盐占所述的结合微颗粒总量的0.1％-30％。3．根据权利要求2所述的结合微颗粒，其中所述的可吸收杂链聚合物核心包括甘醇酸酯单元。4．根据权利要求3所述的结合微颗粒，其中所述的可吸收杂链聚合物核心进一步包括柠檬酸酯残余物。5．根据权利要求4所述的结合微颗粒，其中甘醇酸酯单元与柠檬酸酯残余物的比例约为7-1∶约20-1。6．根据权利要求3所述的结合微颗粒，其中可吸收的聚合物核心进一步包括酒石酸酯残余物。7．根据权利要求6所述的结合微颗粒，其中甘醇酸酯单元与酒石酸酯残余物的比例约为7-1∶约20-1。8．根据权利要求3所述的结合微颗粒，其中可吸收的杂链聚合物核心进一步包括苹果酸酯残余物。9．根据权利要求8所述的结合微颗粒，其中甘醇酸酯单元与苹果酸酯残余物的比例为约7-1∶约20-1。10．根据权利要求3所述的结合微颗粒，其中所述的甘醇酸酯单元的末端为羧基部分。11．根据权利要求3所述的结合微颗粒，其中所述的甘醇酸酯单元的末端为胺部分。12．一种包裹微颗粒，它包括一种或多种包裹在可吸收包裹聚合物中的结合微颗粒，其中所述的结合微颗粒包括一种可吸收杂链聚合物核心以及将其固定在所述的吸收杂链聚合物核心上的一种或多种肽、一种或多种蛋白质或其混合物，其中每一种肽分别选自由以下所组成的组生长激素释放肽(GHRP)、促黄体素释放激素(LHRP)、抑生长素、铃蟾肽、胃泌素释放肽(GRP)、降钙素、缓激肽、galanin、促黑激素(MSH)、生长激素释放因子(GRF)、糊精、速激肽、胰泌素、甲状旁腺素(PTH)、脑啡呔、内皮素、降钙素基因释放肽(CGRP)、神经调节肽、甲状旁腺素相关蛋白质(PTHrP)、胰高血糖素、神经降压肽、促肾上腺皮质激素(ACTH)、YY肽(PYY)、胰高血糖素释放肽(GLP)、血管活性肠肽(VIP)、垂体腺苷酸酯环化酶环化活性肽(PACAP)、促胃动素、P物质、神经肽Y(NPY)、促甲状腺激素及其类似物和片段或其药物上可接受的盐；和其中每一种蛋白质分别选自由以下所组成的组生长激素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和干扰素；且所述的可吸收杂链聚全物核心包括甘醇酸酯单元。13．根据权利要求12所述的包裹微颗粒，其中所述的肽、蛋白质、或其混合物、或其药物上可接受的盐占所述的结合微颗粒总量的0.1％-30％，且所述的可吸收杂链聚全物核心进一步包括柠檬酸酯残余物、酒石酸酯残余物或苹果酸酯残余物。14．根据权利要求13所述的包裹微颗粒，其中甘醇酸酯单元与柠檬酸酯残余物、酒石酸酯残余物或苹果酸酯残余物的比例为约7-1∶约20-1，且所述的甘醇酸酯单元的末端为羧基部分或胺部分。15．根据权利要求14所述的包裹微颗粒，其中所述的可吸收的包裹聚合物包括(a)l-丙交酯基本单元和乙交酯基本单元，(b)d,l-丙交酯基本单元和乙交酯基本单元，(c)d,l-丙交酯基本单元，或(d)l-丙交酯基本单元和d,l-丙交酯基本单元。16．根据权利要求15所述的包裹微颗粒，其中l-丙交酯基本单元与乙交酯基本单元的比例为约75-25∶约90-10。17．根据权利要求15所述的包裹微颗粒，其中l-丙交酯基本单元与d,l-丙交酯基本单元的比例为约80-20。18．根据权利要求15所述的包裹微颗粒，其中d,l-丙交酯基本单元与乙交酯基本单元的比例为约75-25∶约90-10。19．根据权利要求14所述的包裹微颗粒，其中所述的可吸收包裹聚合物占所述的包裹微颗粒总量的5％-70％。20．根据权利要求19所述的包裹微颗粒，其中所述的可吸收包裹聚合物占所述的包裹微颗粒总量的20-60％。21．根据权利要求20所述的包裹微颗粒，其中所述可吸收包裹聚合物占该包裹微颗粒总量的30-50％。22．一种药物组合物，它包括权利要求1所述的结合微颗粒和药物上可接受的载体。23．一种药物组合物，它包括权利要求1所述的结合微颗粒、一种非水可吸收胶凝液体聚酯和任一药物上可接受的载体。24．一种药物组合物，它包括权利要求12所述的包裹微颗粒和药物上可接受的载体。25．一种药物组合物，它包括权利要求12所述的包裹微颗粒、一种非水可吸收胶凝液体聚酯和任一药物上可接受的载体。26．根据权利要求4所述的结合微颗粒，其中肽是一种LHRH类似物。27．根据权利要求26所述的结合微颗粒，其中甘醇酸酯单元与可吸收杂链聚合物核心的柠檬酸酯残余物的比例为约7-1∶约20-1，其中LHRH类似物为p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2。28．根据权利要求6所述的结合微颗粒，其中肽是一种LHRH类似物。29．根据权利要求28所述的结合微颗粒，其中甘醇酸酯单元与酒石酸酯残余物的比例为约7-1∶约20-1，且LHRH类似物为p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2。30．根据权利要求4所述的结合微颗粒，其中肽是一种抑生长素类似物。31．根据权利要求30所述的结合微颗粒，其中甘醇酸酯单元与柠檬酸酯残余物的比例为约7-1∶约20-1，且...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛勒比沃赫拜薛勒比，
申请(专利权)人：波利曼德有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]