具有哌啶结构的法尼转移酶抑制剂及其制备方法技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术涉及一种新的由化学式（１）表示的对法尼转移酶表现出抑制活性的哌啶衍生物或其药物可接受的盐，其中的Ａ、Ｅ和Ｇ如说明书所定义；本发明专利技术也涉及化学式（１）的化合物的制备方法；本发明专利技术也涉及用于化学式（１）的化合物的制备中的中间体；本发明专利技术还涉及含有化学式（１）的化合物作为一种活性组分的药物组合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新的由下列化学式(1)表示的对法尼转移酶表现出抑制活性的哌啶衍生物或其药物可接受的盐， 其中的A、E和G如后面的描述所定义。本专利技术也涉及化学式(1)的化合物的制备方法；涉及用于化学式(1)的化合物的制备中的中间体；还涉及含有化学式(1)的化合物作为一种活性组分的药物组合物。Ras蛋白作为细胞溶质的前体被合成，在一系列转录后的改性后最后集中于质膜的细胞质面(Gibbs，J．B．，Cell 1991，65，1)。这些通过改变电荷状态或特殊结构以增加疏水性的一系列生物化学改性使得Ras蛋白更容易附着在细胞膜上。在该一系列改性中第一和必须的步骤是在由法尼蛋白转移酶(FTase)催化的反应中在C-端的CAAX主体(motif)(C，半胱氨酸；A，通常为脂肪族残基；X，任何其它的氨基酸)的半胱氨酸残基中加入法尼基团部分。缺乏C-端半胱氨酸的Ras突变体不能被法尼基化，不能集中到原生质和不能在培养中转化哺乳动物细胞(Hancock，J．F．，Magee，A．I．，Childs，J．E．，Marshall，C．J．，Cell 1989，57，1167)，证明这一改性对Ras功能是必须的。后来的转录后的改性，AAX残基的分裂，法尼化半胱氨酸的羧甲基化，以及位于H-和N-Ras蛋白中的CAAX主体的上游的半胱氨酸的十六酰化，对于Ras膜缔合作用或细胞的转化活性都不是必须的。有趣的是，不同于H-和N-Ras，K-Ras-4B具有一个被称为多元区域的多赖氨酸富集区域，而不是具有十六酰化所需要的半胱氨酸，从而促进法尼化的Ras蛋白与细胞膜的阴离子类脂层键合。催化强制改性的FTase抑制剂从而已被建议用作肿瘤的抗癌试剂，其中Ras致癌基因有助于转化(Buses，J．E．等，Chemistry＆Biology，1995，2，787)。近来已充分证明，许多FTase抑制剂对于体外和动物模型中的转化的细胞和肿瘤细胞系中的阻滞Ras法尼化，信号传输和转化作用是有效的并具有特殊的能力(Kohl．N．E．等，Proc．Natl．Acad．Sci．USA．1994，91，9141；Kohl．N．E．等，NatureMedicine，1995，1，792)。但是，大多数抑制剂涉及实际上作为Ras底物摹拟和肽的CAAX主体，或者含有巯基(USP5，141，851；Kohl．N．E．等，Science，1993，260，1934；Graham等，PCT／US95／12224；Sebti，S．M．等，J．Biol．Chem．，1995，270，26802；James，G．L．等，Science，1993，260，1937；Bishop，W．R．等，J．Biol．Chem．，1995，270，30611)。最近报道了一种模仿FTase催化步骤的新型肽模拟抑制剂(Poulter，C．D．等，J．Am．Chem．Soc．，1996，118，8761)。抑制剂设计的化学基础涉及到反应机理。这就是说，通过酶转移异戊烯基是亲电性的取代，该反应在跃迁状态需要正电荷。但是上面描述的这些抑制剂对Ras蛋白特别是K-Ras-4B的致瘤功能的抑制具有有限的活性和选择性，K-Ras-4B被发现是人类癌症中最普遍的。因此需要具有有效地抑制K-Ras活性的能力的新的抑制剂。关于再狭窄和血管增生疾病，已经发现细胞Ras的抑制作用防止了活体内血管损伤后的平滑肌增生(Indolfi C．等，Nature Med．，1995，1(6)，541-545)。这一报道确定地支持了法尼转移酶抑制剂在该疾病中的作用，表现出对血管平滑肌的累积和增生的抑制作用。本专利技术的公开本专利技术人致力于开发一种具有模拟FTase的催化反应的中间状态的结构特性的化合物，结果发现按照本专利技术的哌啶衍生物能够有效地抑制该酶。因此，本专利技术的目的是提供一种能抑制FTase的活性的化学式(1)的哌啶衍生物，该衍生物的制备方法，以及一种可有效地用于化学式(1)化合物的制备方法中的新的中间体。本专利技术的另一目的是提供一种含有化学式(1)化合物作为活性组分的药物组合物。实施本专利技术的最好方式本专利技术的第一个目的是提供一种能抑制法尼转移酶活性的由下列化学式(1)表示的哌啶衍生物及其药物可接受的盐 其中A代表氢、低碳烷基或 其中B代表CH2、C=O或SO2，D代表一个选自下列组中的基团 在取代基D的定义中，m表示0-3的整数，n表示1-3的整数，X代表氢、苯基、苯氧基、低碳烷基、低碳烷氧基、卤素、硝基、或者被苄基或低碳烷基非强制取代的氨基，R1和R2各自分别代表氢、低碳烷基、C3-C6环烷基、被C3-C6环烷基取代的低碳烷基、芳基、或杂芳基，E代表氢、苯基、萘基或 其中R3和R4各自分别代表氢、低碳烷基、芳基或 (其中Y代表O或S，n′表示2-4的整数，R5代表低碳烷基)，G代表选自下列组中的基团 其中Z代表O、S、SO2或N-R6(其中R6代表氢或低碳烷基)，R7和R8各自分别代表氢、低碳烷基、低碳烷氧基、卤素、氰基、羟基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、羟基、苯基或苯氧基。特别是，按照本专利技术的化合物具有与已知的法尼转移酶抑制剂完全不同的结构，并且从不包括硫醇基团部分。在对化学式(1)化合物的取代基的定义中，术语“低碳烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基，乙基，异丙基，异丁基和叔丁基；术语“环烷基”是指环状烷基包括环己基；术语“芳基”是指6-14元的单环、双环或三环芳基；术语“杂芳基”是指含有选自由氧，氮和硫所组成的组中的杂原子的6-14元的单环、双环或三环芳基。而且，本专利技术的化学式(1)的化合物可以形成药物可接受的盐。这种盐包括含有药物可接受阴离子的无毒的酸加成盐，例如与无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等所形成的盐，与有机羧酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、天冬氨酸等所形成的盐，或与磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等所形成的盐；碱加成盐，例如与吡啶或氨所形成的盐；以及金属加成盐，例如与碱金属或碱土金属所形成的盐如锂盐。另外，本专利技术还包括化学式(1)化合物的溶剂化物如其醇盐或水合物。这些化合物可以用常规的转化方法制备。在按照本专利技术的化学式(1)的化合物中，优选的化合物包括下列化合物，其中A代表氢、低碳烷基，或 其中B代表CH2、C=O或SO2，D代表一个选自下列组中的基团 在取代基D的定义中，m表示0-1的整数，n表示1-2的整数，X代表氢，R1和R2各自分别代表氢或低碳烷基，E代表氢、苯基、萘基或 其中R3和R4各自分别代表氢、低碳烷基、或2-甲氧基乙基，G代表选自下列组中的基团 其中Z代表O或N-R6(其中R6代表甲基)，R7和R8各自分别代表氢。按照本专利技术的化学式(1)化合物的典型例子列于下列表1中。表1-1 表1-2 表1-3 表1-4 表1-5 表1-6 表1-7 表1-8 表1-9 表1-10 本专利技术的另一个目的是提供上述定义的化学式(1)的哌啶衍生物的制备方法。按照本专利技术，化学式(1)的哌啶衍生物可以通过一种方法制备，其特征在于(a)将下列化学式(2a)表示的化合物 其中Cbz代表苄氧基羰基，并且在整本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下列化学式（１）表示的哌啶衍生物或者其药物可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ａ代表氢、低碳烷基或＊＊＊，其中Ｂ代表ＣＨ↓［２］、Ｃ＝Ｏ或ＳＯ↓［２］，Ｄ代表一个选自下列组中的基团：＊＊＊在取代基Ｄ的定义中， ｍ表示０－３的整数，ｎ表示１－３的整数，Ｘ代表氢、苯基、苯氧基、低碳烷基、低碳烷氧基、卤素、硝基、或者被苄基或低碳烷基非强制取代的氨基，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自分别代表氢、低碳烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、被Ｃ↓［３ ］－Ｃ↓［６］环烷基取代的低碳烷基、芳基、或杂芳基，Ｅ代表氢、苯基、萘基或＊＊＊，其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自分别代表氢、低碳烷基、芳基或＊＊＊（其中Ｙ代表Ｏ或Ｓ，ｎ′表示２－４的整数，Ｒ↓［５］代表低碳烷基），Ｇ代表选自 下列组中的基团：＊＊＊其中Ｚ代表Ｏ、Ｓ、ＳＯ↓［２］或Ｎ－Ｒ↓［６］（其中Ｒ↓［６］代表氢或低碳烷基），Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自分别代表氢、低碳烷基、低碳烷氧基、卤素、氰基、羟基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、羟基、苯基或苯 氧基。...

【技术特征摘要】
KR 1998-2-2 1998/2776;KR 1998-2-2 1998/2777;KR 1991．一种由下列化学式(1)表示的哌啶衍生物或者其药物可接受的盐 其中A代表氢、低碳烷基或 其中B代表CH2、C=O或SO2，D代表一个选自下列组中的基团 在取代基D的定义中，m表示0-3的整数，n表示1-3的整数，X代表氢、苯基、苯氧基、低碳烷基、低碳烷氧基、卤素、硝基、或者被苄基或低碳烷基非强制取代的氨基，R1和R2各自分别代表氢、低碳烷基、C3-C6环烷基、被C3-C6环烷基取代的低碳烷基、芳基、或杂芳基，E代表氢、苯基、萘基或 其中R3和R4各自分别代表氢、低碳烷基、芳基或 (CH2)n′-Y-R5(其中Y代表O或S，n′表示2-4的整数，R5代表低碳烷基)，G代表选自下列组中的基团 其中Z代表O、S、SO2或N-R6(其中R6代表氢或低碳烷基)，R7和R8各自分别代表氢、低碳烷基、低碳烷氧基、卤素、氰基、羟基羰基、氨基羰基、氨基硫代羰基、羟基、苯基或苯氧基。2．权利要求1的化合物，其中A代表氢、低碳烷基或 其中B代表CH2、C=O或SO2，D代表一个选自下列组中的基团 在取代基D的定义中，m表示0-1的整数，n表示1-2的整数，X代表氢，R1和R2各自分别代表氢或低碳烷基，E代表氢、苯基、萘基或 其中R3和R4各自分别代表氢、低碳烷基、或2-甲氧基乙基，G代表选自下列组中的基团 其中Z代表O或N-R6(其中R6代表甲基)，R7和R8各自分别代表氢。3．权利要求1的化合物，该化合物选自下列化合物所组成的组中1-[1-(1-苄氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(吗啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(1)、3-(吗啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-1H-吡咯(2)、1-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(吗啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(3)、1-[1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-(吗啉-4-基)羰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(4)、1-[1-(1-苄氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(5)、3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-1H-吡咯(6)、1-[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(7)、3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-1-[1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(8)、1-{1-[1-(N-苄基氨基甲酰基)-哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(9)、1-{1-[1-(N-丁基氨基甲酰基)-哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(10)、1-{1-[1-(N-环己基氨基甲酰基)-哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(11)、1-[1-(1-庚酰基-哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(12)、1-{1-[1-(4-甲氧基苄基羰基)-哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(13)、3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(1-苯氧基乙酰基-哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-1H-吡咯(14)、3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-{1-[1-(2-苯基乙基羰基)-哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-1H-吡咯(15)、1-{1-[1-(4-联苯基乙酰基)-哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(16)、1-[1-(1-甲氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(17)、3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-[1-(1-丙酰基-哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-1H-吡咯(18)、3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-{1-[1-(萘-1-基甲氧基羰基)-哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-1H-吡咯(19)、3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-{1-[1-(萘-2-基甲氧基羰基)-哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-1H-吡咯(20)、1-{1-[1-(3，7-二甲基八-2，6-二烯-1-基氧羰基)哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(21)、3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-1-{1-[1-(3-甲基-2-丁烯-1-基氧羰基)哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(22)、3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-1-{1-[1-(3-甲基-丁烷-1-基氧羰基)哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(23)、1-{1-[1-(4-氟苄氧基羰基)哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(24)、1-{1-[1-(肉桂氧基羰基)哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(25)、1-{1-[1-(2-异丙基噻唑-4-基甲氧基羰基)哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(26)、3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1-{1-[1-(萘-2-基羰基)-哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-1H-吡咯(27)、1-[1-(1-肉桂酰基哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-5-基甲基]-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(28)、1-{1-[1-(2-异丙基噻唑-4-基羰基)哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基]氨基甲酰基-4-(萘-1-基)-1H-吡咯(29)、1-{1-[1-(N-苄基-N-甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-5-基甲基}-...

【专利技术属性】
技术研发人员：申油承，高钟声，李贤一，李辰浩，金钟玄，郑贤镐，金贵和，郭泰焕，卢成求，安仁爱，崔泰生，吴宁勋，金清美，李宣和，金炫成，
申请(专利权)人：LG化学株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]