治疗或预防肺病毒感染及有关疾病的化合物、组合物和方法技术

提供了用于预防和治疗由副粘液病毒科的肺病毒亚科的病毒所引起的感染及与这种感染有关的疾病的化合物、组合物和方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及预防和治疗病毒感染及与其有关的疾病，尤其是由副粘液病毒的肺病毒亚科的病毒所引起的病毒感染及有关疾病的化合物、组合物和方法。
技术介绍
副粘液病毒科的肺病毒亚科由各种肺病毒组成，这类病毒会在人体和许多动物体中，如在牛、山羊、绵羊、小鼠及鸟类中引起严重疾病。人体呼吸合胞体病毒(RSV)，即肺病毒组的原型成员是主要的儿科病毒呼吸道病原体，会在婴幼儿和儿童中引起肺炎和细支气管炎。RSV疾病是季节性的，在美国一般在11月份开始突发此疾，随后继续到4月份。在这种一年一度的流行病期间，大约有250，000婴幼儿感染RSV肺炎，有高达35％的患者要住院治疗。据报导，在这些住院的患者中死亡率高达5％。在有诸如早熟、先天性心脏病、支气管肺发育不良和各种先天性或获得性免疫缺陷综合征等病症的儿童中，严重RSV的发病率和死亡率最高。在成年人中，RSV经常引起上呼吸道症状，但也能引起下呼吸道疾病，尤其在老年人和免疫缺损的人当中。老年人和免疫缺损者感染后的死亡率高。RSV自然感染不能提供全保护性免疫。因此，RSV会终生引起反复症状性感染。动物和鸟类中的肺病毒从抗原上讲，在多肽组成和病因方面，与人体病毒相似。虽然人们正在进行研制RSV疫苗的工作，但直到目前为止还没有一种被证明是安全和有效的。疫苗的研制工作一直被1960年代后期引进的初始福尔马林减活的RSV疫苗显示出的副反应所遮掩。免疫的儿童显示出RSV下呼吸道疾病的发病率增加，且发展成异常严重的疾病，包括死亡。用利巴韦林〔1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺〕，一种由美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗RSV疾病的唯一药物-抗病毒核苷，进行的化学治疗被认为只适用于某些RSV患者(例如，严重并发症的高危患者或这种感染严重的病人)。但是，它的效果和价值仍有争议。最近的研究指出，用利巴韦林治疗这种病人无论是临床效果还是经济效益都不能得到证明。此外，利巴韦林具有某些毒性副反应，因此，为了尽量减少副反应，这种药必须在封闭的环境中以气溶胶的形式通过吸入法给药。人体静脉内免疫球蛋白(IVIG)制剂已获准用于预防某些RSV疾病高危患者。这种药物要求在由于先前的强力治疗而患有有限的静脉发病和心肺功缺损的儿童中在2～4小时内静脉输注大体积制剂。此外，静脉输注要求在RSV流行季节期间每月去一次医院，这又会将儿童置于医院感染的危险境地。因此，需要有能够克服现存药物制剂缺点的对RSV感染的抗病毒剂和治疗剂。专利技术概述按照一个方面，本专利技术提供了下式的化合物、所述化合物的异构体和所述化合物的药物上可接受的盐 其中Het代表取代或未取代的5-7元杂环，环中含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子，所述杂环的取代基是选自下述中的至少1个基团氢、烷基、氨基、一烷氨基或二烷氨基；R1代表选自下面一组中的基团氢，卤素；全氟烷基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；二烷氨基；酰氨基；烷氨基烷基；未取代或取代的、饱和或不饱和的直链-或支化链烷基，所述烷基链的取代基是至少1个羟基；羧基；取代或未取代的苯基(C6H5)，所述苯基的取代基是选自下述一组中的至少1个基团羟基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、全氟烷基、硫代、硝基、羧基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰胺、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、或被选自羧基、氨基、烷氨基或二烷氨基这一组中的取代基一取代的烷氧基；环烷基；或选自下述一组中的杂环基吡啶、噻吩、噁唑、噁二唑、噻二唑、吡唑、四唑、呋喃、吡咯、异噁唑、咪唑、三唑和噻唑，包括所述杂环基的所有位置异构体；R2代表选自下述一组的基团氢、羟基、硫代、烷氧基、羧基、羧烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羧酰氨基、羧酰氨基烷基、氨磺酰、乙酰氨基；X代表1个价键或选自下述一组的二价连接基-N=CH-、-CH=N-、-(CH2)n-NH-、-NH-(CH2)n-、-(CH2)n-、-CH=CH-或-N=N-，n是1-8的整数；Z代表选自下述一组的取代基氢、甲酰基、羟基或X-Het，其中X和Het的定义同上。特别优选的是下式所示的化合物 其中X是选自-N=C-或-CH=CH-的二价连接基；R是选自下述一组的基团氢、羟基、烷氧基、烷基、卤素、硝基或被选自羧基、氨基一烷氨基、二烷氨基和乙酰氨基这一组中的取代基一取代的烷氧基；R2是羟基；R3是选自下列一组的杂环基1-吡唑基、1-三唑基(包括其1，2，3-、1，2，4-、或1，3，4-异构体)、4-三唑基、1-四唑基或2-四唑基(包括其异构体)和这些基团的氨基和烷基衍生物，包括，但不限于5-氨基-1H-四唑基、3-氨基-4H-1，2，4-三唑基、5-氨基-1H-1，2，4-三唑基、5-氨基-2H-四唑基和5-甲基-1H-四唑基。按照另一方面，本专利技术提供了一类可用于制备本文所述的抗病毒剂的新型中间体。这类中间体的通式如下 其中Q代表选自5，5-二甲基-1，3-二噁烷和甲酰基的反应性基团；R5是选自氢和羟基的基团；R6是选自羟基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基的基团，R7是选自下述一组的基团氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、全氟烷基、硫代、硝基、羧基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰胺、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、或被选自羧基、氨基、烷氨基或二烷氨基这一组中的取代基一取代的烷氧基。本专利技术还提供制备本文所述化合物的新的合成方法。一种方法包括使3-卤取代-4-烷氧基取代的苯甲醛-其中醛基已用保护基保护-与烷基化碱金属反应，以实现卤素-碱金属交换；在能生成包含所述保护基团的二烷氧基-R-取代的三苯甲醇衍生物的条件下往该反应混合物中加入R-取代的苯甲酸的烷基酯；使所述二烷氧基-R-取代的三苯甲醇衍生物脱保护和还原，以恢复所述醛官能基，并将三苯甲醇部分转化为三苯甲烷部分；脱除任何烷氧基取代基中的烷基使之成为羟基取代基；以及使所述醛官能基与胺取代的杂环反应物反应，以生成所需要的产物。苯甲酸酯上的R取代基选自下列一组基团氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、全氟烷基、硫代、硝基、羧基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰胺、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、或被选自羧基、氨基、烷氨基或二烷氨基这一组中的取代基一取代的烷氧基。另一种制备本专利技术化合物的方法包括使4，4′-二羟基-3，3′-(4-R-取代的苯基)亚甲基二苯甲醛-其中羟基已醚化-与甲基-取代的杂环反应物的阴离子反应生成醚化的R-取代的三苯甲烷的杂环羟烷基衍生物作为中间产物；然后使该中间产物脱水和脱醚化以生成所需产物。按照又一方面，本专利技术提供含有一种或几种上述化合物，并与药物上可接受的载体介质组合的药物组合物。按照再一方面，本专利技术提供一种在活体宿主中预防和治疗肺病毒感染及预防和治疗与肺病毒感染有关的疾病的方法，包括对容易受肺病毒感染的活体宿主给药治疗有效量的上述结构的化合物和／或异构体和所述化合物的药物上可接受的盐，或含有他们的药物组合物。专利技术详述按照下面图本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示的化合物、所述化合物的异构体和所述化合物的药物上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｈｅｔ代表取代或未取代的５－７元杂环，环中含有１－３个选自氮、氧或硫的杂原子，所述杂环的取代基是选自下述中的至少１个基团：氢、烷基、氨基、一烷氨基 或二烷氨基；Ｒ↓［１］代表选自下面一组中的基团：氢，卤素；全氟烷基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；二烷氨基；酰氨基；烷氨基烷基；未取代或取代的、饱和或不饱和的直链－或支化链烷基，所述烷基链的取代基是至少１个羟基；羧基；取代或未取代的苯基（Ｃ ↓［６］Ｈ↓［５］），所述苯基的取代基是选自下述一组中的至少１个基团：羟基、卤素、全氟烷基、硫代、硝基、羧基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰胺、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、或被选自羧基、氨基、烷氨基或二烷氨基这一组中的取代基一取代的烷氧基；环烷基；或选自下述一组中的杂环基：吡啶、噻吩、＊唑、＊二唑、噻二唑、吡唑、四唑、呋喃、吡咯、异＊唑、咪唑、三唑和噻唑，包括所述杂环基的所有位置异构体；Ｒ↓［２］代表选自下述一组的基团：氢、羟基、硫代、烷氧基、羧基、羧烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羧酰氨基、羧酰氨基烷基或氨磺酰；Ｘ代表１个价键或选自下述一组的二价连接基：－Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝Ｎ－、 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ－、－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、－ＣＨ＝ＣＨ－或－Ｎ＝Ｎ－，ｎ是１－８的整数；Ｚ代表选自下述一组的取代基：氢、甲酰基、羟基或Ｘ－Ｈｅｔ，其中Ｘ和Ｈｅｔ的定义同上。...

【技术特征摘要】
US 1998-1-29 60/073,038;US 1998-1-30 60/073,0781．下式所示的化合物、所述化合物的异构体和所述化合物的药物上可接受的盐 其中Het代表取代或未取代的5-7元杂环，环中含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子，所述杂环的取代基是选自下述中的至少1个基团氢、烷基、氨基、一烷氨基或二烷氨基；R1代表选自下面一组中的基团氢，卤素；全氟烷基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；二烷氨基；酰氨基；烷氨基烷基；未取代或取代的、饱和或不饱和的直链-或支化链烷基，所述烷基链的取代基是至少1个羟基；羧基；取代或未取代的苯基(C6H5)，所述苯基的取代基是选自下述一组中的至少1个基团羟基、卤素、全氟烷基、硫代、硝基、羧基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰胺、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、或被选自羧基、氨基、烷氨基或二烷氨基这一组中的取代基一取代的烷氧基；环烷基；或选自下述一组中的杂环基吡啶、噻吩、噁唑、噁二唑、噻二唑、吡唑、四唑、呋喃、吡咯、异噁唑、咪唑、三唑和噻唑，包括所述杂环基的所有位置异构体；R2代表选自下述一组的基团氢、羟基、硫代、烷氧基、羧基、羧烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羧酰氨基、羧酰氨基烷基或氨磺酰X代表1个价键或选自下述一组的二价连接基-N=CH-、-CH=N-、-(CH2)n-NH-、-NH-(CH2)n-、-(CH2)n-、-CH=CH-或-N=N-，n是1-8的 整数；Z代表选自下述一组的取代基氢、甲酰基、羟基或X-Het，其中X和Het的定义同上。2．一种前药，该前药在活体内经受转变，成为如权利要求1所要求的化合物。3．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5，5′-双〔1-(((5-氨基-1H-四唑基)亚氨基)甲基)〕-2，2′，4″-次甲基三苯酚。4．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5，5′-双〔1-(((5-氨基-1H-四唑基)亚氨基)甲基)〕-4″-甲氧基苯基-2，2′-亚苄基双酚。5．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5，5′-双〔1-(((5-氨基-1H-1，2，4-三唑基)亚氨基)甲基)〕-2，2′，4″-次甲基三苯酚。6．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5，5′-双〔4-(((3-氨基-4H-1，2，4-三唑基)亚氨基)甲基)〕-2，2′，4″-次甲基三苯酚。7．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5，5′-双〔2-(((5-氨基-2H-四唑基)亚氨基)甲基)〕-2，2′，4″-次甲基三苯酚。8．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5，5′-双〔1-(((5-甲基-1H-四唑基)亚氨基)甲基)〕-2，2′，4″-次甲基三苯酚。9．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5，5′-双〔1-(((5-氨基-1H-四唑基)亚氨基)甲基)〕-2，2′-亚苄基双酚。10．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5，5′-双〔1-(((5-氨基-1H-四唑基)亚氨基)甲基)〕-2，2′-亚甲基双酚。11．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5，5′-双〔1-(2-(5-(1-甲基-1H-四唑基))次乙基)〕-2，2′，4″-次甲基三苯酚。12．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5，5′-双〔((1-(5-甲基-1H-四唑基)亚氨基)甲基)〕-(4-丙基苯基)-2，2′-亚苄基双酚。13．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5，5′-双〔((1-(5-甲基-1H-四唑基)亚氨基)甲基)〕-(4-丙氧基苯基)-2，2′-亚苄基双酚。14．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5，5′-双〔((1-(5-甲基-1H-四唑基)亚氨基)甲基)〕-(4-氟苯基)-2，2′-亚苄基双酚。15．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5，5′-双〔1-(2-(4-甲基噻唑基)次乙基)〕-2，2′，4″-次甲基三苯酚。16．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5，5′-双〔1-(2-(5-(3-甲基异噁唑基)次乙基)〕-苯基-2，2′-亚苄基双酚。17．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5，5′-双〔2-(2-(5-甲基-2H-四唑基)乙基)〕-2，2′，4″-次甲基三苯酚。18．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5，5′-双〔((1-(5-甲基-1H-四唑基)氨基)甲基)〕-2，2′，4″-次甲基三苯酚。19．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5-〔((1-(5-甲基-1H-四唑基)亚氨基)甲基)〕-2，2′，4″-次甲基三苯酚。20．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是5-〔((1-(5-甲基-1H-四唑基)亚氨基)甲基)〕-2，4′，4″-次甲基三苯酚。21．如权利要求1所要求的化合物，该化合物是3-〔5-〔((1-(5-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：TJ尼茨，DC佩维尔，
申请(专利权)人：维洛药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]