用于治疗以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症和/或排卵停止为特征的代谢性疾病的含D-手性-肌醇的组合物制造技术

本发明专利技术涉及降低哺乳动物体内血清胰岛素、甘油三酯、胆固醇、游离的和总的睾酮水平，和／或改善排卵，和／或增加孕酮和／或结合球蛋白的性激素的组合物和方法。本发明专利技术也涉及治疗以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症和／或排卵停止等为特征的代谢性疾病例如多囊卵巢综合症（ＰＣＯＳ）的组合物和方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及降低哺乳动物体内血清胰岛素、甘油三酯、胆固醇、游离的和总的睾酮水平，和／或改善排卵，和／或增加孕酮和／或结合球蛋白的性激素的组合物和方法。本专利技术也涉及治疗以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症和／或排卵停止等为特征的代谢性疾病例如多囊卵巢综合症(PCOS)的组合物和方法。带有慢性排卵停止的雌性哺乳类(其在服用孕酮之后经历戒断出血)，被认为是处于“动情期”，这是由于循环的雄烯二酮的腺外芳构化导致的无周期性的产生雌激素(大量雌酮)。对此失调最常用的术语为“多囊卵巢综合征(PCOS)”和“多囊卵巢病(PCOD)”。PCOS通过不育症、多毛症、肥胖、闭经或月经过少来表示其特性。当在PCOS病人中发现自发性的子宫出血，就其发作时间、持续性和数量是不可预测的，且有时能使出血更厉害。机能障碍引起的子宫出血通常是由于雌激素的突破。PCOS，其可以作为常染色体显性或X-环节的特性被传导，原先被描述为以具有扩大的多囊卵巢为特征，但综合征及其伴随的内分泌反常如今已被认为与卵巢内种种病理学发现有联系，一些结果仅在卵巢肥大时才形成，而且没有哪些情况是属于特殊病症的。最通常的发现是一种白的，光滑的，硬化的，带有厚囊的卵巢；在不同闭锁阶段的多重卵泡闭锁，增生鞘和基质，以及罕见或不存在的白体。其它的卵巢有滤囊泡膜细胞增殖，其中卵巢基质是增生的，且可以含有充满了脂质的黄体细胞。于是，PCOS的诊断在临床上基于慢性排卵停止以及不同程度雄激素的过量共存。在大多数患有PCOS的妇女中，月经初期发生在所预期的时间，但子宫出血的发作时间、持续时间和量是难以预测的。闭经能确保在可变的时间里，虽然初始的闭经发生在一些妇女身上。雄激素体征过度，例如多毛症，通常环绕着月经初期变得明显。对于慢性排卵停止的起始和持久性所建议的一种机理认为PCOS在肥胖女孩身上是起因于过量的肾上腺机能初现。升高的肾上腺雄激素和肥胖的结合造成了腺外的雌激素形成增加，并导致对LH分泌时无周期性的正性反馈和对FSH分泌的负性反馈。因而，在血浆中LH／FSH的特征比率大于2。于是，增加的LH水平能导致卵巢基质和膜细胞的增生以及雄激素生成的增加，随后其提供更多的外周芳构化的底物，并延长慢性的排卵停止。在PCOS晚期状态，卵巢是产生雄激素的主要部位，但是肾上腺也可以继续分泌过量的雄激素。肥胖愈显著，其后果将持续更长，因为脂肪(肥胖)组织将雄激素芳构化成为雌激素，随后通过正性反馈夸大了不恰如其分的LH释放。从而，在PCOS中的基本缺陷可看作为一种对下丘脑和垂体不正常信号。事实上，下丘脑-垂体轴对高水平的雌激素产生适应的反应且排卵能用抗雌激素诱发(例如枸橼酸克罗米芬)。血浆内腓呔和抑制素水平的增加可归因于该缺陷持续。PCOS中基本缺陷是一种不正常信号的概念被来自卵巢的经验证据所支持。更具体讲，患PCOS妇女的卵巢滤泡具有低的芳香酶活性，但当卵胞用FSH处理时正常的芳香酶能被诱导。因而，排卵停止并不是由于卵巢里内在的反常状态，而是FSH缺乏和LH过量的结果。PCOS的常规治疗是指阻断这种自身存在的循环。这种治疗包括楔形切除术或口服避孕药以减少卵巢雄激素分泌；减轻体重以减少外周的雌激素形成；或用克罗米芬、人绝经促性腺激素(hMG)或促性腺激素释放因子(LHRH)治疗以提高FSH分泌。在过去十年里，许多方面妇女受苦于PCOS，其特征表现为高胰岛素血症。患PCOS的肥胖和非肥胖的妇女，比起年令和体重相称的妇女来，更多地得高胰岛素血症。(Ciraldi et al．，J．Clin．Endocrinol．Metab．75577-583(1992)；Dunaif et al．，J．Clin．Invest．96801-810(1995))．高胰岛素血症不仅在美国，而且在其它社会里都是PCOS的一个特征。例如，在美国、日本和意大利所进行的研究显示出，患PCOS的妇女，当和她们各自相对应的，正常的人群相比较时，都显示出有高胰岛素血症。(Carmina et al．，J． Obstet．Gynecol．1671807-1812(1992))。这一通过多数民族人群，带有共性的发现提示在许多被疾病侵袭的妇女中，高胰岛素血症代表了PCOS的基本特征。更重要的是最近的研究(Nestler etal．，NewEngl．J．Med．335617-623(1996)；Jakubowicz et al．，J．Clin．Endo．Metab．(1997)(in press)；Dunaif et al．，J． Clin．Endo．Metab．813299-3306(1996))表明当高胰岛素血症在药理学上降低时(经服用二甲双胍或曲格列酮，或规定饮食的手段)，过量的雄激素浓度被减低。所有这些观察导致这样结论潜在的高胰岛素血症的校正，对PCOS患者的临床介入是一个重要指标。现已发现一些肌醇的异构体，即D-手性-肌醇和它的衍生物及其代谢产物，对哺乳类内分泌和代谢有着显著的影响。更具体讲，当D-手性-肌醇、其衍生物及其代谢产物给患以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症和／或排卵停止为特征的病人服用时，能降低血清胰岛素水平、降低血清甘油三酯水平、降低胆固醇水平以及降低游离的和总体的睾酮水平，改善排卵和／或增加孕酮及结合球蛋白的性激素。从而，本专利技术第一方面涉及用于降低患有以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症和／或排卵停止为特征的代谢性疾病的哺乳动物中血清胰岛素水平、血清甘油三酯水平、血清胆固醇水平、游离的和总体的睾酮水平和／或改善排卵，和／或增加孕酮和／或结合球蛋白的性激素的药物组合物，其包含有效量的D-手性-肌醇或其合适的衍生物或其代谢产物，或含有D-手性-肌醇或其衍生物和代谢产物的化合物，以及可接受的载体。本专利技术第二方面涉及降低患有以高胰岛素血症，雄激素过多症，高脂血症和／或排卵停止为特征的代谢性疾病的哺乳动物中血清胰岛素水平、血清甘油三酯水平、血清胆固醇水平、游离的和总体的睾酮水平和／或改善排卵，和／或增加孕酮和／或结合球蛋白的性激素的方法，该方法包括给予哺乳动物服用有效量D-手性肌醇，或其合适的衍生物或其代谢物，或含D-手性-肌醇或其衍生物，或代谢产物的组合物。本专利技术第三方面涉及用来治疗患有以高胰岛素血症，雄激素过多症，高脂血症和／或排卵停止为特征的哺乳动物代谢性疾病的组合物，其含有效量的D-手性-肌醇或其合适的衍生物或其代谢产物，或含有D-手性-肌醇或其衍生物或代谢物的组合物及可接受载体。本专利技术第四方面涉及治疗患有以高胰岛素血症，雄激素过多症，高脂血症和／或排卵停止例如多囊卵巢综合征为特征的哺乳动物代谢性疾病的方法，其包括将有效量D-手性-肌醇或其合适的衍生物或其代谢产物，或含有D-手性-肌醇或其衍生物或其代谢产物的组合物给予所需哺乳动物的步骤。可以理解前面的一般性叙述及下面详细描述仅仅是示范性和说明性的，并是对所要求的本专利技术提供的进一步解释。附图说明图1是显示对75克葡萄糖负载的受试妇女经D-手性-肌醇治疗4-8周后，胰岛素反应为72％降低(曲线下的面积)的图。图2是显示受试妇女经D-手性-肌醇治疗4-8周后，空腹时总睾酮为39％降低的图。图3是显示受试妇女经D-手性-肌醇治疗4-8周后，空腹时结合球蛋本文档来自技高网...

【技术保护点】
在患有以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症和／或排卵停止为特征的代谢性疾病的哺乳动物中用以降低血清胰岛素，甘油三酯，胆固醇和／或游离的和总体睾酮水平，和／或改善排卵，和／或增加孕酮和／或结合有球蛋白的性激素的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的Ｄ－手性－肌醇或其衍生物或其代谢产物，或者含有Ｄ－手性－肌醇或其衍生物或其代谢产物的组合物。

【技术特征摘要】
US 1998-1-27 09/014,3981．在患有以高胰岛素血症、雄激素过多症、高脂血症和／或排卵停止为特征的代谢性疾病的哺乳动物中用以降低血清胰岛素，甘油三酯，胆固醇和／或游离的和总体睾酮水平，和／或改善排卵，和／或增加孕酮和／或结合有球蛋白的性激素的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的D-手性-肌醇或其衍生物或其代谢产物，或者含有D-手性-肌醇或其衍生物或其代谢产物的组合物。2．按照权利要求1的方法，其中上述衍生物或D-手性-肌醇代谢产物选自D-手性-肌醇磷酸酯、D-手性-肌醇酯、D-手性-肌醇醚、D-手性-肌醇乙缩醛和D-手性-肌醇缩酮。3．按照权利要求1的方法，其中给予D-手性-肌醇。4．按照权利要求1的方法，其中所述含有D-手性-肌醇的组合物选自，含有D-手性-肌醇、D-手性-肌醇磷脂的多糖以及络合物，或带一个或几个金属离子的D-手性-肌醇的螯合物。5．治疗多囊卵巢综合征的方法，其包括对所需哺乳动物给予有效量D-手性-肌醇或其衍生物或D-手性-肌醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：G阿伦，
申请(专利权)人：英斯麦得制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]