抗病毒药物制造技术

其中Ｒ＃＋［Ｘ］为氰基或溴代，Ｒ＃＋［１］为卤代，Ｒ＃＋［２］为Ｃ＃－［１］－Ｃ＃－［３］烷基的式Ⅰ化合物和它们的药学上可接受的盐和前药具有抗逆转录病毒活性。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
抗病毒药物
本专利技术涉及抗病毒药物领域并且特别涉及HIV逆转录酶抑制剂。本专利技术提供新的化合物、含有这些化合物的药用组合物和使用它们用于抑制HIV的方法。专利技术背景在HIV的治疗中，在HIV逆转录酶抑制方面已经显示出临床相应活性的药物当中，大多数为核苷类似物例如AZT、ddI、ddC和D4T。这些核苷类似物并不是象所要求的那样是特异性的，因此不得不以相对高的剂量水平给药。在这些剂量水平下，核苷类似物引起相当的毒性，限制了它们的长期使用。为克服这些特异性和毒性问题，已开发多种所述HIV逆转录酶的非核苷类抑制剂。例如来自杨森公司的逆转录酶抑制剂TIBO在纳摩尔浓度下抑制HIV且未呈现出临床显著的毒性。TIBO和所述非核苷类逆转录酶抑制剂奈韦拉平两者迅速进行患者II期临床试验。然而，不久变得明显的是这些非核苷类抑制剂体内迅速选择出其对抗通常剂量的所述各自抑制剂的HIV突变型。例如在奈韦拉平情况中，仅在治疗四周后，患者血清中分离出的病毒与未治疗患者中分离出的病毒相比较对所述药物的敏感性低100倍(Drug Design & Discovery1992 8第255-263页)。对已进入临床试验的其它非核苷类RT抑制剂已出现了相似的模式，即当给予患者时，有体外活性的默克公司的L-697661和普强公司的delavirdine(U-87201)已迅速产生对抗HIV的突变型。尽管限于在尝试延缓抗药性的发展中的特定联合给药方案，具有上述缺点的奈韦拉平和delavirdine最近已经登记用于临床。-->国际专利申请第WO95／06034号描述一系列新的脲衍生物，其呈现良好的体外抗HIV逆转录酶活性并在细胞培养中呈现良好的抑制HIV复制作用。然而，在WO95／06034中所述化合物的实际应用受到它们不佳的药代动力学表现的阻碍。此外，与许多非核苷类逆转录酶抑制剂一样，在WO95／06034中的化合物在缓慢抗药性发展的关键参数上和由其它的抗病毒药方案产生的抗HIV突变型活性的良好模式上留有改进的余地。_berg等于1995年在Santa Fe举行的ICAR上用墙报特别公开了以上提及的WO95／06034中并具有下式的外消旋化合物此时，以上描述的化合物被看作比含有带甲氧基／乙酰基的苯环的硫脲的变体具有更小的意义。然而，与现有技术的具有良好的药代动力学性质和延长的病毒抗药性的时间的化合物相比较，我们现已发现另外的取代模式证实它们具有改善的抗药性模式。因此，本专利技术提供了将非核苷类抑制剂优越的特异性与所有现有技术抑制剂缺乏的临床实用性相结合的抑制剂。专利技术简述本专利技术提供式I化合物：-->其中R1为卤代；R2为C1-C3烷基；Rx为氰基或溴代；和它们的药学上可接受的盐和前药。本专利技术另外提供包括式I化合物和为此药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。本专利技术另外的方面提供了抑制HIV的方法，该方法包括将式I化合物给予HIV的患者。本专利技术也扩展到治疗中式I化合物的用途，例如在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。在治疗HIV引起的疾病中，所述式I化合物优选以达到大约10至1000nM的血浆水平的量给药并且更优选为100至500nM。这相应于依所述制剂的生物利用度而定的剂量比例为0．01至10mg／kg／天，优选为0．1至2mg／kg／天。正常成人的一般剂量比例将为每天大约0．05至5g，优选为每天一至四个剂量单位，0．1至2g例如500-750mg。在权利要求1中特别关于药代动力学的优选的化合物子集具有所述结构IA：其中R1和R2如上定义，包括它们的药学上可接受的盐和前药。-->在式I中，特别易于形成前药的另一个有利的化合物子集包括其中Rx为溴代的化合物。R1优选为氯代并且更优选为氟代。适宜的R2基团包括甲基、异丙基、正丙基并且优选为乙基。如上所述，所述环丙基环以顺式构型存在，允许存在两个对映体，1S，2S和1R，2R(分别和非常规指明在SE980016-7和SE9800113-4中为2R，1S和2S，1R)：这些对映体每一个为有效的抗逆转录病毒药物，尽管所述不同的对映体在生理性质上能够表现出细微的差异。例如所述1S，2S和1R，2R对映体在所述P450系统中能显示出不同模式的代谢。其中Rx为氰基的化合物的1S，2S对映体为特别优选，因为其独一无二地呈现出有能力避免所述P450系统中的关键成分。其它的逆转录病毒药物例如所述HIV蛋白酶抑制剂ritonavir与所述P450系统广泛地相互作用，导致大量的不合乎需要的生理应答，其包括广泛改变其它联合给予药物的代谢。当患者期待多年(如果不是十年的话)服用多种药剂时，这与用于慢性感染所给予的药物特别相关。式Ⅰ化合物适宜的前药包括式Ⅱ那些化合物：其中-->R1、R2和Rx如上定义，R3为H、(CHm)nNR5R6；R4为H、C1-C3烷基、(CHm)nNR5R6、(CHm)nC(=O)R5、(CHm)nOH、OR7、卤代、CF3或CN；或者R3和R4一起定义为具有0-2个杂原子和／或0-2个不饱和键和／或0-2个取代基的5或6元稠环；R5为H、C1-C3烷基、C(=O)R7或1至4个氨基酸的肽；R6为H、C1-C3烷基；或者R5和R6一起定义为具有0或1个另外的杂原子和／或0-2个不饱和键和／或0-2个取代基的5或6元环；R7为H、C1-C12烷基、(CHm)nNR5R6；X和包含其的环定义为具有0至3个不饱和键和／或0至3个选自S、O和N的杂原子的5或6元环；m独立为1或2；n独立为0、1或2；和它们的药学上可接受的盐。其中Rx为氯代的化合物的相应前药形成本专利技术的另一个方面。在下文指的是X-环的含有X的环结构可为饱和的或具有1-3个不饱和键，包括具有芳香特征的环。优选的X-环包括环己环或环己烯环或者更优选为苯环。其它优选的X-环包括吗啉代或者更优选为吡啶环。或者，X-环可定义为五元环例如戊烯基或吡咯基。在R3和R4结合形成含有任选杂原子的环的情况中，对X-环适宜的稠合环系统包括萘基、喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基或苯并咪唑环系统。在R4和R5结合形成环的情况中，对X-环的适宜的取代基环包括吗啉代和哌啶子基。这些稠合的或取代基的环可以被卤代、卤代甲基、氨基如(CHm)nNR5R6、C(=O)NR5R6、羟基、羟基甲基、羧基、羧基甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基等任选取代。X-环可与相邻的羰基部分通过亚甲基或亚乙基隔开，其可以被-->取代基如卤代、卤代甲基、氨基、氨基甲基、羟基、羟基甲基、羧基、羧基甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基等任选取代。优选X-环与所述羰基相邻。由X-环系统、R3、R4和如果存在的R5-R7表示的部分优选具有一点碱性。这能通过选择适宜的碱性杂环作为所述X-环，例如吡啶基或苯并吡啶基来达到。或者，R3至R7中的一个或多个可包含碱性取代基如伯、仲或叔胺、氨基酸等。有利的R3和／或R4基团包括NH2、N(CH2)2和NHC1-3烷基如NHCH3或NHCH2CH3。R3优选处于相对于所述羰基和其任选的间隔基团的间位，尤其是当含有X的环为苯基或者当含有X的环为杂芳香环例如吡啶-3-基时，R3处于对位。通常优选的p和／或n的值为零，即各自的基团不存在。本专利技术优选化合物包本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［ｘ］为氰基或溴代； Ｒ↑［１］为卤代； Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基； 和它们的药学上可接受的盐和前药。

【技术特征摘要】
SE 1998-1-16 9800113-4;SE 1998-1-16 9800116-71．式Ⅰ化合物：其中Rx为氰基或溴代；R1为卤代；R2为C1-C3烷基；和它们的药学上可接受的盐和前药。2．权利要求1的化合物，其中R1为氟代。3．权利要求1的化合物，其中R2为乙基。4．权利要求1的化合物，包括至少60％，优选至少90％的1S，2S对映体形式。5．权利要求1的化合物，其中Rx为氰基。6．权利要求1的化合物，其中所述前药具有式Ⅱ：其中Rx、R1和R2如上定义，R3为H、(CHm)nNR5R6；R4为H、C1-C3烷基、(CHm)nNR5R6、(CHm)nC(=O)R5、(CHm)nOH、OR7、卤代、CF3或CN；或者R3和R4一起定义为具有0-2个杂原子和／或0-2个不饱和键和／或0-2个取代基的5或6元稠环；R5为H、C1-C3烷基、C(=O)R7或1至4个氨基酸的肽；R6为H、C1-C3烷基；或者R5和R6一起定义为具有0或1个另外的杂原子和／或0-2个不饱和键和／或0-2个取代基的5或6元环；R7为H、C1-C12烷基、(CHm)nNR5R6；X和包含其的环定义为具有0至3个不饱和键和／或0至3个选自S、O和N的杂原子的5或6元环；m独立为1或2；n独立为0、1或2；p为0或1；和它们的药学上可接受的盐。7．权利要求6的化合物，其中所述含有X的环为萘基、吡啶基、喹啉基或苯基。8．权利要求7的化合物，其中所述含有X的环为苯基。9．权利要求7的化合物，其中所述含有X的环为吡啶-2-基或优选为吡啶-3-基。10．权利要求6的化合物，其中R3为-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3或-N(CH3)2。11．权利要求6的化合物，其中R3处于相对于所述羰基的间位，特别是其中所述含有X的环为苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：C萨尔贝里，R诺雷恩，M赫格贝里，P恩格尔哈德特，
申请(专利权)人：美迪维尔公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]