迟发性运动障碍和其它运动疾病的治疗方法技术

本发明专利技术描述了运动疾病，包括迟发性运动障碍和迟发性肌张力障碍、抽动症、Ｔｏｕｒｅｔｔｅ综合症和眼睑痉挛、以及其它局限型肌张力障碍的新型治疗方法。本发明专利技术采用同时作为ＮＭＤＡ型谷氨酸受体拮抗剂的药物进行治疗。此外，本发明专利技术采用同时作为ＮＭＤＡ型谷氨酸受体拮抗剂和ＧＡＢＡ－Ａ激动剂的药物进行治疗。优选地，单一药物，如阿坎酸具有这两种性能。此外，具有这些性能的药物可以复合并且同时用药。本发明专利技术还提供了用于共同治疗运动疾病的第三种药物，它是一种可增进初始治疗效果的非竞争性ＮＭＤＡ受体阻断剂或离子通道阻断剂，一个特别优选的离子通道阻断剂是镁。此外，镁也可单独使用，用于预防和治疗运动疾病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
迟发性运动障碍和其它运动疾病的治疗方法专利技术背景本专利技术涉及三种主要类型运动疾病的治疗方法：(1)由于使用安定(抗精神病)药物所致的迟发性运动障碍(TD)、迟发性肌张力障碍及相关运动疾病；(2)非药物所致的局限型肌张力障碍，包括眼睑痉挛、梅格综合症、斜颈、痉挛性构音困难、和书写痉挛；以及(3)抽动症，包括多发性抽动症和Gilles de la Tourette综合症(TS)。运动疾病困扰着相当大的一部分人，造成残废及痛苦。迟发性运动障碍(TD)是一种神经系统的慢性疾病，其特征为嘴、舌及面部肌肉不自主、无节律性地运动。上肢远端部分也有可能受累。这些运动可能在不同程度上伴随有其它不自主运动和运动疾病，包括躯干摇摆、扭转或卷曲运动(迟发性肌张力障碍)、强制性闭眼(迟发性眼睑痉挛)、不可抗拒的持续运动(迟发性静坐不能症)、颈部痉挛性运动(迟发性痉挛性斜颈)、和断线状呼吸运动(呼吸运动障碍)。绝大多数的TD是因长期使用抗精神病药物(安定药物)所致。少数患者是由于使用其它药物，如象安定药物那样阻断多巴胺受体的灭吐灵所致。在中止安定药物治疗后TD常出现或恶化。恢复使用安定药物可暂时性抑制不自主运动，但最终可能会加重病情。TD也与不同程度的认知功能损伤有关。与TD相关的认知功能障碍包括注意力、精力集中能力、记忆力或执行功能如判断或抽象推理(参见，如Sachdev等人，Acta Psychiatr Scand 93：451，1996；Waddington和Youssef，Psychol．Med．26：681，1996；Swartz，Neuropsychobiology 32：115，-->1995)。TD相关的认知功能损伤通常被看作是划分易使患者患TD的脑功能的差别的标志。但也有可能是TD本身，而且可以是不可逆转或部分可逆转的，后者TD可被成功治愈。迟发性运动障碍(TD)大约困扰着15～20％接受安定药物治疗的病人(Khot等人，Neuroleptics and Classic Tardive Dyskinesia，in Lang AE，Weiner WJ(编辑)：Drug Induced Movement Disorders，Futura Publishing Co．，1992，第121-166页)。安定药物被用于治疗几种常见的精神障碍，包括精神分裂症及相关精神病(估计患病率为1％)、具有精神病特征的心境障碍(估计最低患病率为0．5％)、和具有精神病或躁狂的Alzheimer病(估计最低患病率为0．5％)。假设需要安定药物治疗的患者半数患上TD，那么TD仅在美国就将困扰几十万人。在妇女、老人以及接受安定药物用于治疗非精神分裂症的疾病如双相型情感障碍(躁狂忧郁症)的患者中，TD的累积患病率明显更高(参见，如Hayashi等人，Clin．Neuropharmacol．19：390，1996；Jeste等人，Arch．Gen．Psychiatry，52：756，1995)。与安定药物所致的急性运动方面的副作用不同，一般来说抗帕金森氏病药物对TD无效(Decker等人，New Eug．J．Med．，10月7，第861页，1971)。局限型肌张力障碍是症状包括特定肌群间歇性持续收缩使得身体某一部位反复出现非正常姿态的一类运动疾病。其中最为常见的就是痉挛性斜颈，症状为颈部扭曲。其它实例包括眼睑痉挛，症状为不自主闭眼或连续用力眨睛，以及书写痉挛，症状为手部肌肉收缩。其它较不常见的局限型肌张力障碍包括喉部肌肉(痉挛性构音困难)。其它相对罕见的肌张力障碍包括某一特定职业专用的肌群，如演奏小提琴的肌群。在美国一个县局限型肌张力障碍的发病率估计为每百万人287例(Monroe县的研究结果)；这说明仅在美国至少就有70，000人受累于该疾病。仅眼-->睑痉挛就困扰着25，000以上人(资料来源：US FDA网站；Orphan Drug Act主页)。据估计抽动症侵袭1％至13％的男孩和1％至11％女孩，男女比例小于2∶1。7至11岁的孩童中约5％受抽动行为影响(Leckman等人，Neuropsychiatry of the Bas．Gang，12月，20(4)：839-861，1997)。伴有发声的多发性抽动症，即Tourette综合症的估计发病率在不同的报道中有所不同，其范围在每10，000人5例至每1，000人5例之间。Tourette综合症的发病率男孩比女孩高3～4倍，儿童和青少年比成人高10倍(Leckman等人，如上；Esper等人，Tenn Med．，1月，90：18-20，1997)。抽动症是一种经常模仿正常行为的间歇性重复运动、姿态或发声。动作型抽动症包括如眨眼、头部抽搐或耸肩，但可转变成更为复杂的有意识表现的行为，如情绪的脸部表现或手和头部的有意义的姿势。在极端的病例中，运动可以是猥亵的(秽亵行为)或自我伤害性的。发声或构音型抽动症包括喉部清晰发声或复杂发声或说话，有时伴随有秽亵言语癖(秽亵语言)(Leckman等人，如上)。虽然与某些肌群有关，但抽动症在时间上无规律。具有特征意义的是，通过自我克制可在短时期内抑制病症。Gilles de la Tourette综合症(TS)是最为严重的抽动症。TS患者具有多重抽动症，包括至少一种构音型抽动症。随着单纯运动型抽动症如眨眼或点头的出现，TS在幼年期即表现出来。起初抽动症时有时无，但随后抽动症变得持续且严重，并开始对孩子及家庭造成不良影响。一般来说，在运动型抽动症出现一至二年后出现构音型抽动症。在十岁左右，绝大多数孩子已经意识到了在抽动症发生前常出现的征兆。这些征兆使得个体自主地抑制抽动症，然而不幸的是这些征兆加重了与这些疾病相关的不适感。在某些个体中，青年期末或成年期早期抽动症可明显改善，-->但是，继续受抽动症困扰的成人常具有特别严重的和令人虚弱的症状(Leckman等人，如上)运动疾病，特别是TD的病理生理学尚未被明确建立。众所周知，阻断多巴胺受体将导致多巴胺受体增加，进而造成纹状体神经元对多巴胺的敏感性增加，(参见，如Andrews，Can J．Psych．，39：576，1994；Casey，inPsychopharmacology：The Fourth Generation of Progress，Raven Press，1995)。有关TD的病理生理学最重要的假设是TD因纹状体神经元对多巴胺超敏所致。为支持“多巴胺超敏性”的假设，据记载多巴胺激动剂可使病症加重(Bezchibnyk-Butler和Remington，Can J．Psych．，39：74，1994)。但多巴胺超敏性假设有悖于TD及帕金森氏病(多巴胺缺乏状态)常共存于同一患者中这一事实。其它研究建议不可逆转的TD可能与基底神经节的兴奋性毒性损伤有关(Andreassen和Jorgensen，Pharmacol．Biochem．Behav．，49(2)：309-312，1994；Tsai等人，Am J Psych，9月，155：9，1207-13，1998)。抑制型神经递质GABA的获得性缺陷也被用于解释TD的发生(Delfs等人，ExperimentalNeurol．，133：175-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗运动过度的方法，包括：给药一种有效剂量的药物，该药物是一种ＧＡＢＡ激动剂并能降低ＮＭＤＡ型谷氨酸受体的响应。

【技术特征摘要】
US 1998-1-13 09/006,641;US 1998-11-18 09/193,892;U1、一种治疗运动过度的方法，包括：给药一种有效剂量的药物，该药物是一种GABA激动剂并能降低NMDA型谷氨酸受体的响应。2、如权利要求1所述的方法，其中，所述药物选自于以下组中：阿坎酸、N-乙酰高牛磺酸钙、N-乙酰高牛磺酸盐、乙酰高牛磺酸、牛磺酸及其衍生物。3、如权利要求2所述的方法，其中，当采用标准神经精神病学实验测试响应时，所述治疗运动过度的方法也改善了迟发型运动障碍患者的认知功能和记忆。4、如权利要求3所述的方法，其中，所述标准神经精神病学实验选自于以下组中：已建立的有关认知或记忆功能的临床实验、临床观察、以及对高度依赖认知功能的日常活动水平历史记录。5、如权利要求1所述的方法，其中，所述给药步骤包括口服给药。6、一种治疗运动过度型运动疾病的方法，包括步骤：选择至少一种作为GABA受体激动剂的第一种药物活性剂，并选择至少一种作为NMDA型谷氨酸受体拮抗剂的第二种药物活性剂；和给药所述第一种和所述第二种药物。7、如权利要求6所述的方法，其进一步包括以下步骤：选择第一种药物的第一种药物剂量；选择所述第二种药物的第二种药物剂量，使得在无毒剂量下给药所述第一种和第二种药物剂量缓解所述运动疾病。8、如权利要求6和7所述的方法，其中，所述第一种药物和第二种药物为同一种药物。9、如权利要求6所述的方法，其中，所述运动疾病是迟发性运动障碍或包括类似于所述迟发性运动障碍中所见的不自主运动。10、如权利要求6所述的方法，其中，所述运动疾病是与帕金森氏病相关的峰剂量运动障碍或包括类似于所述峰剂量运动障碍中所见的不自主运动。11、如权利要求6所述的方法，其中，所述运动疾病与亨廷顿病相关。12、如权利要求6所述的方法，其中，当采用标准神经精神病学实验测试响应时，所述方法也改善了所述运动疾病患者的认知功能。13、如权利要求12所述的方法，其中，所述标准神经精神病学实验选自于以下组中：已建立的有关认知或记忆功能的临床实验、临床观察、以及对高度依赖认知功能的日常活动对明显变化的历史记录。14、如权利要求6所述的方法，其中，所述运动疾病与基底神经节缺乏GABA有关。15、如权利要求6所述的方法，其中，所述运动疾病与NMDA型兴奋毒性有关。16、如权利要求6所述的方法，其进一步包括以下步骤：选择一种作为NMDA受体非竞争性拮抗剂的第三种药物活性剂，然后与所述第一种和第二种药物合并给药所述第三种药剂。17、如权利要求16所述的方法，其中，所述第三种药物为美金刚或其衍生物。18、一种治疗运动疾病的方法，包括：给药一种有效剂量的能够增加运动疾病患者的GABA-A神经传递并降低其NMDA型谷氨酸神经传递的药物。19、如权利要求18所述的方法，其中，所述运动疾病选自于以下组中：单纯抽动症、多重抽动症、Tourette综合症、局限型肌张力障碍、眼睑痉挛和梅格综合症。20、如权利要求18所述的方法，其中，所述药物选自于以下组中：阿坎酸(N-乙酰高牛磺酸钙)、N-乙酰高牛磺酸镁、N-乙酰高牛磺酸锂、N-乙酰高牛磺酸盐、乙酰高牛磺酸及其具有类似于阿坎酸作用于GABA和谷氨酸传递的药效作用促进GABA-A传递并降低NMDA型谷氨酸传递的衍生物。21、如权利要求18所述的方法，其中，所述药物可到达血液中。22、如权利要求18所述的方法，其中，所述药物可到达脑中。23、如权利要求18所述的方法，其中，所述药物是一种在体内经代谢释放乙酰高牛磺酸根离子的前药。24、如权利要求23所述的方法，其中，所述释放进身体中的药物选自于以下组中：任何具有类似乙酰高牛磺酸盐对GABA和谷氨酸神经传递之药物作用的高牛磺酸盐或乙酰高牛磺酸盐的衍生物。25、如权利要求23所述的方法，其中，所述前药在肝脏、血液或脑中代谢。26、如权利要求23所述的方法，其中，所述前药包含乙酰高牛磺酸酯或对GABA或谷氨酸传递有类似药效的高牛磺酸或乙酰高牛磺酸的衍生物。27、如权利要求18所述的方法，其中，所述药物包括对GABA或谷氨酸传递有类似药效的乙酰高牛磺酸钙、高牛磺酸或乙酰高牛磺酸的衍生物。28、如权利要求27所述的方法，其中，所述衍生物比阿坎酸的半衰期更长。29、如权利要求27所述的方法，其中，所述衍生物在消化道中的吸收更好。30、如权利要求27所述的方法，其中，所述衍生物在消化道中的吸收更可靠。31、如权利要求18所述的方法，其中，当采用主观表现、心理状态检查或给药神经精神病学实验检测有关症状时，对运动疾病的治疗缓解了运动疾病的认知症状。32、如权利要求18所述的方法，其中，所述给药步骤包括口服给药。33、如权利要求18所述的方法，其中，所述运动疾病与基底神经节缺乏GABA有关。34、如权利要求18所述的方法，其中，所述运动疾病与NMDA型兴奋毒性有关。35、一种治疗运动疾病的方法，包括步骤：选择作为GABA-A受体激动剂的第一种药物活性剂，并选择作为NMDA型谷氨酸受体拮抗剂的第二种药物活性剂；和向运动疾病患者给药所述第一种和所述第二种药物。36、如权利要求35所述的方法，其中，所述运动疾病选自于以下组中：单纯抽动症、多重抽动症、Tourette综合症、局限型肌张力障碍、眼睑痉挛和梅格综合症。37、如权利要求36所述的方法，其中，眼睑痉挛是原发性眼睑痉挛。38、如权利要求36所述的方法，其中，眼睑痉挛与安定药物诱发的运动疾病有关。39、如权利要求35所述的方法，其中，给药步骤包括选择第一种药物和第二种药物的剂量，使得在无毒剂量下给药所述第一种和第二种药物剂量缓解所述运动疾病的症状。40、如权利要求35所述的方法，其中，在选择步骤中，所述第一种药物和所述第二种药物为同一种药物。41、如权利要求35所述的方法，其中，所述运动疾病包括类似于Tourette综合症、局限型肌张力障碍、眼睑痉挛和抽动症中所见的不自主运动。42、如权利要求35所述的方法，其中，所述运动疾病与亨廷顿病相关。43、如权利要求35所述的方法，其中，当采用主观表现、心理状态检查或给药标准神经精神病学实验检测有关症状时，对Tourette综合症、局限型肌张力障碍、眼睑痉挛或抽动症的治疗缓解了运动疾病相关的认知症状。44、如权利要求35所述的方法，其中，所述运动疾病与基底神经节缺乏GABA有关。45、如权利要求35所述的方法，其中，所述运动疾病与谷氨酸型兴奋毒性有关。46、如权利要求35所述的方法，其进一步包括选择一种作为NMDA受体非竞争性拮抗剂，或作为NMDA受体有关离子通道的阻断剂的第三种药物活性剂的步骤。47、如权利要求35所述的方法，其中，给药步骤还包括将所述第三种药物和所述第一种及所述第二种药物合并给药。48、如权利要求47所述的方法，其中，所述第三种药物是美金刚。49、如权利要求48所述的方法，其中，所述第三种药物是对NMDA受体有类似药效的美金刚衍生物。50、如权利要求47所述的方法，其中，所述第三种药物是镁。51、一种对于安定药物或多巴胺受体拮抗剂诱发的运动疾病的发生危险因素的评价方法，其包括：对体内总镁状态进行标准测试。52、如权利要求51所述的方法，其包括在口服或非肠道给药后测量镁的保留。53、如权利要求51所述的方法，其中，给药步骤包括选择镁的剂量，所述剂量足以评价镁保留并且无毒。54、一种预防安定药物或多巴胺受体拮抗剂诱发的运动疾病的方法，其包括：对有运动疾病危险的病人给药有效剂量的镁离子以减少运动疾病的发生。55、如权利要求54所述的方法，其进一步包括：对有运动疾病危险的病人给药有效剂量的镁离子以延缓安定药物或多巴胺受体阻断剂诱发的运动障碍的开始。56、一种治疗运动疾病的方法，其中包括：对有运动疾病危险的病人给药有效剂量的镁离子以缓解运动疾病的症状。57、如权利要求56所述的方法，其进一步包括：对所述病人给药有效剂量的镁离子以增进NMDA受体拮抗剂和下调剂的疗效。58、如权利要求54或56所述的方法，其中，所述运动疾病选自于以下组中：单纯抽动症、多重抽动症、Tourette综合症、局限型肌张力障碍、眼睑痉挛和梅格综合症。59、如权利要求56所述的方法，其进一步包括：对运动疾病病人给药足以缓解运动疾病症状的有效剂量的N-乙酰高牛磺酸镁。60、如权利要求59所述的方法，其中，所给药的N-乙酰高牛磺酸镁是一种可具有促进GABA-A神经传递并减弱NMDA谷氨酸神经传递性能的N-乙酰高牛磺酸衍生物的镁盐。61、如权利要求59所述的方法，其中，给药步骤包括给药有疗效的N-乙酰高牛磺酸衍生物的镁盐。62、一种治疗运动疾病的方法，其包括：在单个丸剂中复配有效剂量的(ⅰ)NMDA受体拮抗剂、(ⅱ)GABA-A激动剂、和(ⅲ)镁离子，并对病人给药这种丸剂。63、如权利要求62所述的方法，其中，NMDA受体拮抗剂和GABA-A激动剂是同一种药物。64、如权利要求62所述的方法，其中，镁离子采取镁盐的形式。65、如权利要求62所述的方法，其中，NMDA受体拮抗剂和GABA-A激动剂选自于以下组中：阿坎酸(N-乙酰高牛磺酸钙)、N-乙酰高牛磺酸镁，N-乙酰高牛磺酸盐，乙酰高牛磺酸，高牛磺酸及其对GABA和谷氨酸传递的有类似药效作用的衍生物。66、如权利要求65所述的方法，其中，所述衍生物可到达血液中。67、如权利要求65所述的方法，其中，所述衍生物可到达脑中。68、如权利要求65所述的方法，其中，所述衍生物是在肝脏、血液或脑中经代谢释放乙酰高牛磺酸根离子的前药。69、如权利要求65所述的方法，其中，所述衍生物是在肝脏、血液或脑中经代谢释放对GABA-A和谷氨酸神经传递有类似药效的乙酰高牛磺酸根离子衍生离子的前药。70、如权利要求65所述的方法，其中，所述前药包含乙酰高牛磺酸酯或对GABA或谷氨酸传递有类似药效的高牛磺酸或乙酰高牛磺酸的衍生物。71、如权利要求62所述的方法，其中，所述衍生物比阿坎酸的半衰期更长。72、如权利要求62所述的方法，其中，所述衍生物在消化道中的吸收更好。73、如权利要求62所述的方法，其中，所述衍生物在消化道中的吸收更可靠。74、如权利要求62所述的方法，其中，所述丸剂用于治疗Tourette综合症。75、如权利要求62所述的方法，其中，所述丸剂用于治疗多发性抽动症。76、如权利要求62所述的方法，其中，所述丸剂用于治疗单纯抽动症。77、如权利要求62所述的方法，其中，所述丸剂用于治疗眼睑痉挛或梅格综合症。78、如权利要求62所述的方法，其中，所述丸剂用于治疗局限性肌张力障碍。79、如权利要求62所述的方法，其中，有效剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴里S福格尔，
申请(专利权)人：同步神经元有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]