苄基哌嗪基-和苄基哌啶基-乙酮衍生物、其制备方法及其用作多巴胺D 受体拮抗剂的用途技术

＊＊＊ 本发明专利技术公开了式（Ⅰ）化合物或其可药用加成盐，其中：Ｙ代表氧或硫；Ｚ是氮或ＣＨ；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］代表氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［４］’代表氢、烷基或与和它们相连的原子一起形成环；Ｒ↓［５］代表氢、烷基、烷氧基或烷硫基；并且Ｒ↓［６］代表氢或烷基，或者，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］与它们相连的原子一起形成环；并且Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］代表氢或烷基，该化合物可用于治疗和／或预防神经心理疾病，包括神经分裂症、狂噪、痴呆、抑郁症、焦虑、强迫行为、物质滥用、类帕金森氏运动障碍和与使用精神抑制剂有关的运动障碍。本发明专利技术还包括式（Ⅶ－ａ）和（Ⅶ－ｂ）中间体，其中Ｘ代表氧或硫或ＣＨ↓［２］，ｍ为０或１－４的整数，Ｌ是离去基团。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
苄基哌嗪基-和苄基哌啶基-乙酮衍生物、其制备方法及其用作多巴胺D4受体拮抗剂的用途专利技术背景专利
本专利技术涉及取代的2-(4-苄基-哌嗪-1-基)和2-(1-苄基-哌啶-4-基)乙酮和含有该类化合物的药物组合物。本专利技术还涉及该类化合物在治疗或预防诸如神经分裂症的精神病及其他中枢神经系统疾病中的用途。相关技术说明通称为安定药的常用的精神抑制药的治疗作用通常被认为是通过阻断多巴胺受体而实现的。然而，由于D2受体在脑纹状体区中的阻断，精神抑制药常常会引起不期望的锥体束外副作用(EPS)和迟发性运动障碍。现已识别了多巴胺D4受体亚型(Nature，347：146(Sokoloff等，1990))。其在边缘脑区的独特定位及其对各种精神抑制药的不同识别作用表明：D4受体在神经分裂症的病因学中可以起着重要作用。选择性D4拮抗剂被看作是有效的精神抑制药，而没有常用安定药所显示的神经性副作用。现已描述了多种4-苄基哌嗪。例如，参见Arch．Med．Res．，25：435-440(Terron等，1994)和 Toxicol．Appl．Pharmacol．，7：257-267(Schmidt和Martin，1965)。专利技术概述本专利技术提供了与多巴胺受体亚型相互作用的新型化合物。因此，一般而言，本专利技术提供了式Ⅰ化合物：-->其中：Y代表氧或硫；Z是氮或CH；R1、R2和R3各自代表氢、卤素、羟基、低级烷氧基、C1-6烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；R4和R4′各自代表氢或C1-6烷基；或R4和R4′与连接它们的原子一起形成具有3-7个环原子的环；R5代表氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；R6代表氢或C1-6烷基；或者R5和R6一起表示C1-5亚烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4亚烷硫基，其中的氧或硫原子紧邻苯环，进而与连接它们的原子一起形成具有5-9个环原子的环；和R7、R8、R9、R10和R11各自代表氢或C1-6烷基。多巴胺D4受体集中于控制识别和情绪的边缘系统中(Science，265：1034(Taubes，1994))。因此，能与这些受体相互作用的化合物可用于治疗识别障碍。所述识别障碍包括识别缺乏，其是神经分裂症消极症状(社会性退隐和无应答性)的一个重要组成部分。其它障碍包括那些涉及记忆损伤或注意力缺乏等障碍。本专利技术化合物在与D4受体亚型的结合中显示了高亲和性和选择性。因此，这些化合物可用于治疗多种神经心理疾病，例如，精神分裂症，精神抑郁症和狂躁症。通过调节D4受体，还可以直接或间接治疗其它多巴胺引-->起的疾病，如帕金森神经功能障碍和迟发性运动障碍。由于D4受体选择性存在于控制情绪和识别功能的区域中，通过调节D4受体，本专利技术化合物还可用于治疗抑郁症、记忆损伤或阿耳茨海默氏病。因此，在另一方面，本专利技术提供了一种治疗和／或预防神经心理或情感疾病的方法，所述疾病包括例如神经分裂症、躁狂、痴呆、抑郁、焦虑、强迫行为、(精神作用)物质滥用、记忆损伤、识别缺乏、诸如帕金森神经功能障碍和张力障碍的类帕金森运动障碍以及与使用精神抑制剂有关的运动障碍。本专利技术的化合物还可用于治疗抑郁症、记忆损伤或阿耳茨海默氏病。此外，本专利技术化合物可用于治疗其它对多巴胺能阻断有反应的疾病，如(精神作用)物质滥用和强迫观念与行为疾病。本专利技术的化合物还可用于治疗与使用常用精神抑制剂有关的锥体束外副作用。另一方面，本专利技术提供了含有式Ⅰ化合物的药物组合物。再一方面，本专利技术提供了制备式Ⅰ化合物的中间体。专利技术详述如上所述，本专利技术包括式Ⅰ所示的取代的2-(4-苄基)-哌嗪基-和哌啶基-1-乙酮。优选的式Ⅰ化合物是其中R2和R3不同时为氢的化合物。其他优选的式Ⅰ化合物是其中R7、R8、R9和R10均为氢的化合物。在本专利技术的化合物中，R11优选为氢、甲基或乙基，最优选为氢。如上所述，本专利技术包括其中R5和R6一起表示C1-5亚烷基、C1-4亚烷氧基和C1-4亚烷硫基的化合物。在这些化合物中，氧或硫原子紧邻带有R5基的苯环。此时，R5和R6与连接它们的原子一起形成具有5-9个环原子的环。所述环的实例包括下列环：-->在上述二环系中，优选其中n为0或整数1或2的化合物。在这些化合物中，R4和R4′各自代表氢或C1-6烷基；或R4和R4′与连接它们的原子一起形成具有3-7个环原子的环。所得到的代表性螺环系包括下列螺环：其中R5和R6与连接它们的原子一起形成上述具有5-9个环原子的环的化合物由式Ⅱ表示：其中：X表示氧、硫或CH；Y是氧或硫；Z是氮或CH；-->n是0或1-4的整数；R1、R2和R3各自代表氢、卤素、羟基、低级烷氧基、C1-6烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；R4和R4′各自代表氢或C1-6烷基；或R4和R4′与连接它们的原子一起形成具有3-7个环原子的环；R7、R8、R9、R10和R11各自代表氢或C1-6烷基。优选的式Ⅱ化合物是其中R2和R3不同时为氢的化合物。在优选的式Ⅱ化合物中，R4和R4′各自代表氢或C1-4烷基。在其它优选的式Ⅱ化合物中，n是0或1，更优选0。一组优选的式Ⅱ化合物是其中Y是氧、X是CH2并且Z是CH的化合物。该组化合物由下式Ⅱa表示：其中，n、R1、R2、R3、R4、R4′、R7、R8、R9、R10和R11的定义同上述式Ⅱ中的定义。在式Ⅱa化合物中，R11优选是氢、甲基或乙基。在优选的式Ⅱa化合物中，R1是氢或卤素，并且R2和R3各自独立选自氢、C1-6烷基和卤素。更优选的式Ⅱa化合物是其中R11是氢或甲基，R1是氢或卤素，并且R2和R3不同时为氢的化合物。尤其优选的式Ⅱa化合物是其中R11是氢或甲基，R2是氢，R3是甲基、甲氧基、氯或氟，R4和R4′各自为氢或低级烷基，最优选C1-2烷基且R1是氢或卤素的化合物。另一组优选的式Ⅱ化合物是其中Z是氮且X是CH2的化合物。该组化-->合物通常由下式Ⅱb表示：其中，n、Y、R1、R2、R3、R4、R4′、R7、R8、R9、R10和R11的定义同上述式Ⅱ中的定义。在上述化合物中，R11优选是氢、甲基或乙基。而且，在这类优选的化合物中，Y是氧，R1是氢或卤素，并且R2和R3各自独立选自氢、C1-6烷基和卤素。更优选的式Ⅱb化合物是其中R11是氢或甲基，Y是氧，R1是氢或卤素，并且R2和R3不同时为氢的化合物。尤其优选的式Ⅱb化合物是其中R11是氢或甲基，Y是氧，R2是氢，R3是甲基、甲氧基、氯或氟，R4和R4′各自为氢或低级烷基，最优选C1-2烷基且R1是氢或卤素的化合物。其中R5为氢或低级烷基且R6是氢的式Ⅰ化合物由下式Ⅲ表示：-->其中，Y、Z、R1、R2、R3、R4、R4′、R5、R7、R8、R9、R10和R11的定义同式Ⅰ中的定义。在式Ⅲ化合物中，R2和R3优选不同时为氢。一组优选的式Ⅲ化合物，下文称为式Ⅲa化合物，是其中Y是氧、Z是氮、R1是氢或卤素，并且R2和R3各自独立选自氢、C1-6烷基和卤素的化合物。更优选的式Ⅲa化合物是其中R2和R3不同时为氢的化合物。其它优选的式Ⅲa化合物是其中R2是氢，R3是甲基、氯或氟，R4和R4′中之一或二者同时为低级烷基，最优选C1-2烷基且R1是氢或卤素的化合物。尤其优选的式Ⅲa化合物是其中R2是氢和R3是在苯环4位上的甲基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示的化合物或其可药用的加成盐：＊＊＊其中：Ｙ代表氧或硫；Ｚ是氮或ＣＨ；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自代表氢、卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［ ４］′各自代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基；或Ｒ↓［４］和Ｒ↓［４］′与连接它们的原子一起形成具有３－７个环原子的环；Ｒ↓［５］代表氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基或Ｃ↓［１－６］烷硫基；Ｒ↓［６］代表氢或Ｃ↓［１－６］烷 基；或者Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起代表Ｃ↓［１－５］亚烷基、Ｃ↓［１－５］亚烷氧基、Ｃ↓［１－５］亚烷硫基，其中的氧或硫原子紧邻苯环，进而与连接它们的原子一起形成具有５－９个环原子的环；和Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１ ０］和Ｒ↓［１１］各自代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基。

【技术特征摘要】
US 1998-2-26 09/030,9871．下式所示的化合物或其可药用的加成盐：其中：Y代表氧或硫；Z是氮或CH；R1、R2和R3各自代表氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；R4和R4′各自代表氢或C1-6烷基；或R4和R4′与连接它们的原子一起形成具有3-7个环原子的环；R5代表氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；R6代表氢或C1-6烷基；或者R5和R6一起代表C1-5亚烷基、C1-5亚烷氧基、C1-5亚烷硫基，其中的氧或硫原子紧邻苯环，进而与连接它们的原子一起形成具有5-9个环原子的环；和R7、R8、R9、R10和R11各自代表氢或C1-6烷基。2．根据权利要求1的化合物，其中R2和R3中仅一个为氢。3．根据权利要求1的化合物，其具有下式结构：其中：X表示氧、硫或CH；    Y是氧或硫；Z是氮或CH；n是0或1-4的整数；R1、R2和R3各自代表氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；R4和R4′各自代表氢或C1-6烷基；或R4和R4′与连接它们的原子一起形成具有3-7个环原子的环；R7、R8、R9、R10和R11各自代表氢或C1-6烷基。4．根据权利要求1的化合物，其具有下式结构：其中，n、R1、R2、R3、R4、R4′、R7、R8、R9、R10和R11的定义同权利要求1中的定义。5．根据权利要求1的化合物，其具有下式结构：其中，n、R1、R2、R3、R4、R4′、R7、R8、R9、R10和R11的定义同权利要求1中的定义。6．根据权利要求1的化合物，其具有下式结构：其中，R1、R2、R3、R4、R4′、R5、R7、R8、R9、R10和R11的定义同权利要求1中的定义。7．根据权利要求1的化合物，其具有下式结构：其中，X、n、R1、R2、R3、R7、R8、R9、R10和R11的定义同权利要求1中的定义。8．根据权利要求7的化合物，其中Y是氧、R1是氢或卤素，并且R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基和卤素。9．根据权利要求8的化合物，其中R2和R3不同时为氢。10．根据权利要求8的化合物，其中R2为氢和R3为甲基、氯或氟。11．根据权利要求10的化合物，其中R3是在苯环的4位上的甲基、氯或氟。12．根据权利要求11的化合物，其中n是0。13．根据权利要求6的化合物，其中Y是氧、R1是氢或卤素，并且R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基和卤素。14．根据权利要求1的化合物，其为2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基)-1-二氢吲哚基乙-1-酮。15．根据权利要求1的化合物，其为2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基-1-(2-甲基-2，3-二氢-1H-1-吲哚基)-1-乙酮。16．根据权利要求1的化合物，其为2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基-1-(1，2，3，4-四氢-1-喹啉基)-1-乙酮。17．根据权利要求1的化合物，其为2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基-1-(3，4-二氢-2H-...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷纳塔X科弗，席尔瓦特贾亚恩，珍尼弗特兰，安德鲁瑟考夫，
申请(专利权)人：纽罗根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]