副作用降低的硫加宾延长释放制剂制造技术

在给予患者时显示较少副作用的延长释放硫加宾制剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
副作用降低的硫加宾延长释放制剂专利
一种抗癫痫药硫加宾延长释放制剂提供的副作用降低，并且逐步增量时间减少。专利技术背景硫加宾用于控制某些癫痫类型的发作。然而，硫加宾有时产生不适的副作用，副作用如果严重时，可能导致中断用该化合物的抗癫痫治疗。某些副作用涉及中枢神经系统，与对该药物的耐受降低有关。这类副作用的实例包括共济失调、头晕、头痛、咽炎和视觉异常和思维紊乱。为了最大限度地减少硫加宾疗法的不利事件，人们通过给予小剂量开始硫加宾治疗，然后将剂量缓慢而小心地增加(逐步增量)至最适治疗水平。这延迟了达到治疗上最适硫加宾血浆浓度所需的时间。这种延迟是有害的，不仅因为延迟控制癫痫发作，而且因为可能在达到最适治疗水平之前产生副作用。药物的延长释放制剂是众所周知的。然而，这类组合物一般用以预防药物吸收到血流之前在肠道失活，维持药物在血液中更恒定的浓度，或使得以较低频率的间隔给药。专利技术概述申请人已经发现，给予患者硫加宾延长释放制剂对患者产生较小的副作用。作为另一优点，这种延长释放制剂也几乎不需要或不需要逐步增量期，因此最大限度地减少达到癫痫发作控制所需的时间。此外，这种延长释放制剂可能使给药频率降低，例如1天给药1次。-->可以以几种形式制备硫加宾延长释放组合物，包括骨架片和微粒状小丸。骨架片可以含有亲水聚合物诸如高分子量聚环氧乙烷或羟丙基甲基纤维素。可以加入可选的亲水试剂，以改变所述活性组分的释放速率。通过用疏水物质诸如蜡、山萮酸甘油酯、甘油三酯或这些物质的混合物将该药物包胶囊，可以制备硫加宾多颗粒小丸。此外，可以加入可选的亲水试剂来改变所述活性组分的释放速率。一个有利的包胶方法包括将所述药物悬浮于熔融物质中，当熔融物质与高速旋转的盘接触时形成小球形粒子。将形成的粒子冷却，以固化疏水包胶粒子。附图简述图1显示与立即释放分布图(4gm，TID)相比、延长释放盐酸硫加宾片剂(12mg，QD)的所需释放分布图。专利技术详述本专利技术的一个实施方案是延长释放组合物，所述组合物包含在基质中与亲水聚合物诸如高分子量聚环氧乙烷(Polyox)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)混合的硫加宾。一种优选的聚合物是Polyox。一种优选的制剂为片剂。在一个可选的实施方案中，例如可以用其它亲水试剂诸如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素来改变所述活性组分的释放速率。本专利技术的另一实施方案是包含在制剂中用疏水物质诸如蜡、山萮酸甘油酯、甘油三酯或这些物质的混合物包胶囊的硫加宾的延长释放制剂。一种优选的疏水物质是山萮酸甘油酯。一种优选的制剂是胶囊剂。在一个可选的实施方案中，例如可以用其它亲水试剂诸如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素来改变所述活性组分的释放速率。在一个优选实施方案中，所述延长释放制剂包含片剂形式的硫加宾，其中在制剂中用山萮酸甘油酯将硫加宾包胶囊，方法是将该药物-->悬浮于所述熔融物质中，当所述熔融物质与高速旋转的圆盘接触时形成小球形粒子，随后将所述粒子冷却并将其随后制剂成胶囊。制备片剂的方法为了由包含所述治疗剂的细颗粒或粉末制备固体定型剂型，一般必需加工所述粉末，其加工方式可提高流动性、粘结性以及能够使所得物质用诸如包胶囊、模制、压片等常规方法制造为可以适当地将药物传递给患者的满意单位剂型的其它特性。已经开发了各种方法以将起始粉末或其它颗粒状物质改性。通常将粉末与粘合剂材料聚集为较大的永久性自由流动的附聚体或粒剂，统称为“制粒”。例如，溶剂辅助的“湿”制粒法的一般特征在于，将所述粉末与粘合剂材料混合，在导致形成湿制粒的团块的条件下用水或有机溶剂润湿，然后必须从所述团块蒸发溶剂。或者，根据碾磨方案使用已知的“干制粒”法，以产生合适的制粒作用。“直接压片”法在有限的情况下已经提供更简单、更经济的制备压制剂型的方法。在这种方法中，将所述活性组分与粘合剂-稀释剂或载体混合，所述粘合剂-稀释剂或载体本身的特征在于具有压片必需的压片特性，诸如流动性、合适的粒子大小分布、粘合能力、可接受的体积和堆积密度以及溶解特性，使得所得的掺混料可以“直接”提供给模腔或模进行紧压，而不用预先制粒。参见Shangraw的US 5，273，758；“通过直接压片压制的片剂”，Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，第1卷，第195-246页(1989)。此外，最好设计用于给定应用的合适的直接压片载体，以与所述活性组分相容；抵抗老化时的物理或化学变化；对空气、湿度或热稳定；在该剂型中具有足够的所述活性组分量；必要时接受均一的着色剂；以及不干扰生物利用度。本领域所用的在不同程度上满足直接压片载体要求的材料，包括水溶性材料诸如各种形式的乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、快速流动“乳-->糖、无水乳糖)以及蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇和麦芽糖糊精以及相对不溶性的材料诸如微晶纤维素(例如Avicel“)、淀粉、磷酸二钙二水合物和碳酸钙。然而，尽管这类材料通常包含较大比例(重量)的压片制剂，以便赋予其压片特性的全面优势，但是其本身一般不足以调节所述剂型崩解或药物释放的速率，因此通常必须伴有各种额外的具有这种速率控制效应的赋形剂，后者(对所述剂型大小有特定的实际限制)可能限于低浓度，在此浓度下速率控制效应不能令人完全满意。Polyox是一种结构式为-(-O-CH2-CH2-)n-的非离子均聚物，其中n代表氧乙烯基的平均数，n一般为约2，000至约100，000。它是一种水溶性树脂，可以得到数个级别的白色粉末，这些级别的白色粉末当溶于水时粘度分布不同。National formulary XVII，第1963-1964页(1990)。分子量范围约100，000至约8，000，000，相当于粘度范围从5％的较低分子量聚合物水溶液的约200cps至1％的较高分子量聚合物溶液的约7，000-10，000cps。聚环氧乙烷树脂在市场上以Union CarbideCorporation的商品名Polyox_得到。Polyox_ WSR 303的平均分子量约为7，000，000，在Brookfield RVF上，以2号转轴(spindle)、2rpm且pH8-10下，其1％水溶液于25℃的粘度约7，200-10，000cps。特定分子量聚环氧乙烷聚合物作为粘合剂材料的用途取决于待赋予所制备的剂型的所需崩解或释放速率特性。一般而言，可以选择较低分子量即MW至高约300，000的聚环氧乙烷聚合物例如Polyox_N80制备片剂，所述药物在较短的时间内从片剂中释放。可以用较高分子量即MW高于约300，000、尤其约200，000-700，000的聚合物(例如Polyox_ 303和Polyox_ WSR凝固剂)，制备持续释放剂型。预计不同分子量聚合物的混合物也可以用作基质系统，以获得所需的片剂释放性质，这类混合物可以包含相应量的各种聚环氧乙烷聚合物以确保提供合适的释放型式，其中相应量的各种聚环氧乙烷聚合物属于本领域技术人员的
-->本专利技术组合物的其它可选组分包括各种填充剂、粘合剂、崩解剂、稀释剂、亲水聚合物等，包括纤维素醚诸如HPMC和蜡物质、以及少量的各种润滑剂诸如滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸或金属硬脂酸盐等和着色剂、甜味剂、抗氧化剂等。合适的填充剂包括微晶纤维素、淀粉和糖诸如本文档来自技高网...

【技术保护点】
延长释放制剂，它包含混合于含有一种选自以下的亲水聚合物的基质中的硫加宾：高分子量聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素。

【技术特征摘要】
US 1998-1-22 60/072,1301．延长释放制剂，它包含混合于含有一种选自以下的亲水聚合物的基质中的硫加宾：高分子量聚环氧乙烷和羟丙基甲基纤维素。2．按照权利要求1的制剂，其中所述亲水聚合物选自高分子量聚环氧乙烷。3．按照权利要求2的制剂，其中所述制剂以片剂形式成型。4．按照权利要求1的制剂，其中所述亲水聚合物为羟丙基甲基纤维素。5．按照权利要求4的制剂，以片剂形式成型。6．延长释放制剂，它包含包囊于含有一种选自以下的疏水物质的制剂中的硫加宾：蜡、山萮酸甘油酯、甘油三酯和它们的混合物。7．按照权利要求6的制剂，其中所述疏水物质为山萮酸甘油酯。8．按照权利要求7的制剂，其中所述疏水物质选自胶囊形式的山萮酸甘油酯，其中通过将所述药物悬浮于熔融物质中，并当所述熔融物质与高速旋转的盘接触时形成小球形粒子，随后冷却所述粒子并随后配制为胶囊，从而将所述硫加宾包胶囊于含有山萮酸甘油酯的制剂中。9．延长释放制剂，它包含约0．5-30％(重量)混合于基质中的硫加宾，所述基质含有：a．约15-80％(重量)高分子量聚环氧乙烷；b．约5-80％(重量)填充剂，选自微晶纤维素、淀粉和糖；c．约0．1-4％(重量)二氧化硅；d．约0．1-1．5％(重量)防腐剂，选自生育酚、BHA和BHT；e．约0．1-6％(重量)第一润滑剂，选自蜡、硬脂酸、矿物油、硬脂酸酯和氢化植物油；和f．约0．05-1％(重量)第二润滑剂，选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。10．延长释放制剂，它包含约0．5-30％(重量)混合于基质中的硫加宾，所述基质含有：a．约28-60％(重量)亲水聚合物，选自HPMC和羟丙基纤维素；b．约5-80％(重量)填充剂，选自微晶纤维素、淀粉和糖；c．约0．1-4％(重量)二氧化硅；d．约0．1-1．5％(重量)防腐剂，选生育酚、BHA和BHT；e．约0．1-6％(重量)第一润滑剂，选自蜡、硬脂酸、矿物油、硬脂酸酯和氢化植物油；和f．约0．05-1％(重量)第二润滑剂，选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。11．延...

【专利技术属性】
技术研发人员：FJ阿尔瓦雷兹，RT斯拉德，KM阿普菲尔鲍姆，DM布朗，LE古斯塔夫松，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]