有机磷化合物在治疗和预防性治疗感染中的应用制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的有机磷化合物在治疗和预防性治疗由病毒、真菌和寄生虫导致的人和动物感染中的应用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机磷化合物及其盐、酯和酰胺在治疗和预防性治疗由病毒、真菌和寄生虫导致地人和动物感染中的应用。根据本专利技术，有机磷化合物包括膦酸衍生物、氧膦基衍生物和次膦酸衍生物。 氨基烃基膦酸衍生物以及它们的酯和盐中的一些用于药物组合物中的适用性已是众所周知的。但是，到目前为止仅描述了它们对人和动物中的细菌以及对植物中的真菌的抗菌效力(DE2733658A1、US4143135、US4182758和US4206156、US4994447、US4888330、US4210635、US3955958、US4196193、US4268503、US4330529、US5189030、US3764677、US3764676)。另外，该类物质还被认为是除草剂(US4693742、US5002602、US4131448、US3977860、US4062669)，作为除藻剂(US3887353)，用于调节植物生长(US4127401、US4120688、US3961934、US4431438、US3853530、US4205977、US4025332、US3894861)，以及作为染料制造中的试剂(US4051175)。在DE2733658A1中描述了氨基烃基膦酸衍生物在治疗细菌疾病中的应用。虽然在说明书的介绍中文献声称对致病微生物具有微生物效力，但从其整个上下文中可以明显看出该专利技术仅涉及细菌。因此在第16页中，第二段“抗微生物效力”定义为“抗细菌效力”。仍非常需要提供增强人和动物的治疗以及植物的保护的制剂，该制剂不仅具有强的效力，而且与其他药物组合物和植物保护剂相反，包含更少的副作用，并因此对人的健康形成更低的风险。因此，本专利技术的目的是提供在人和动物中被病毒、真菌和寄生虫感染时实现上述条件的物质。该目的以完全令人惊奇的方式通过一类如权利要求1中定义的物质实现。该类物质表现出对病毒、真菌以及单细胞和多细胞寄生虫具有抗感染作用。在本专利技术中使用寄生虫的严格的科学定义。这意味着单细胞寄生虫仅代表原虫。本专利技术所用的有机磷化合物对应于通式(Ⅰ)及其药物学上可接受的盐、酯和酰胺以及酯的盐 其中，R1和R2是相同或不同的，并选自于以下组中氢、经取代和未经取代的烷基、经取代和未经取代的羟基烷基、经取代和未经取代的烯基、经取代和未经取代的炔基、经取代和未经取代的芳基、经取代和未经取代的酰基、经取代和未经取代的环烷基、经取代和未经取代的芳烷基、经取代和未经取代的杂环基团、卤素、OX1和OX2，其中X1和X2可相同或不同并选自于以下组中氢、经取代和未经取代的烷基、经取代和未经取代的羟基烷基、经取代和未经取代的烯基、经取代和未经取代的炔基、经取代和未经取代的芳基、经取代和未经取代的酰基、经取代和未经取代的环烷基、经取代和未经取代的芳烷基、以及经取代和未经取代的杂环基团；A选自于以下组中亚烷基、亚烯基、和羟基亚烷基；R3和R4独立地选自于以下组中氢、经取代和未经取代的C1-26烷基、经取代和未经取代的羟基C1-26烷基、经取代和未经取代的芳基、经取代和未经取代的酰基、经取代和未经取代的芳烷基、经取代和未经取代的C1-26烯基、经取代和未经取代的C1-26炔基、经取代和未经取代的环烷基、经取代和未经取代的杂环基团、卤素、OX3和OX4，其中X3和X4立地选自于以下组中氢、经取代和未经取代的C1-26烷基、经取代和未经取代的羟基C1-26烷基、经取代和未经取代的芳基、经取代和未经取代的芳烷基、经取代和未经取代的C1-26烯基、经取代和未经取代的C1-26炔基、经取代和未经取代的环烷基、经取代和未经取代的杂环基团、甲硅烷基、有机和无机碱的阳离子、特别是元素周期表中第一、第二或第三主族中的金属、铵、经取代的铵以及衍生于乙二胺或氨基酸的铵化合物。特别优选的是膦酸衍生物。具体而言，包含以下式(Ⅱ)的化合物是合适的 其中，X1选自于以下组中氢、经取代和未经取代的酰基、经取代和未经取代的烷基、经取代和未经取代的芳基、经取代和未经取代的芳烷基、经取代和未经取代的环烷基、经取代和未经取代的杂环基团；R2、R3、R4和A与上述式(Ⅰ)的定义相同。A特别优选地是三个碳原子的链，其将氮原子连接在磷原子上。式(Ⅱ)的化合物特别优选为R2=酰基、特别是乙酰基，R3=氢、甲基或乙基，R4=氢、甲基、乙基或OX4而X4=氢、钠、钾、甲基、乙基，X1=H，而A=亚烷基、亚烯基或羟基亚烷基。在R2=甲酰基或乙酰基而A=亚丙基、亚丙烯基或羟基亚丙基时，可得到特别良好的结果。另外，特别优选的化合物是，其中R3是具有16或18个碳原子的烷基、羟基烷基、炔基、或烯基或者OX3，而X3是具有16或18个碳原子的烷基、炔基、羟基烷基或烯基，R4是具有16或18个碳原子的烷基、炔基、羟基烷基或烯基或者OX4，而X4是具有16或18个碳原子的烷基、炔基、羟基烷基或烯基。以下给出上述定义的特殊特征和合适的例子“酰基”是由酸产生的取代基，例如源自于有机羧酸、碳酸、氨基甲酸、或硫代酸或相应于单独存在的酸的亚氨基酸，或者源自于有机磺酸，其中这些酸在各种情况下于分子中包含脂族、芳香和/或杂环基团，以及氨基甲酰基或者亚氨基甲酰基(carbamimidoyl)。这些酰基的合适例子如下。源自于脂族酸的酰基作为脂族酰基并包括烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等)；烯酰基(例如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基等)；烷基硫代烷酰基(例如甲基硫代乙酰基、乙基硫代乙酰基等)；烷磺酰基(例如甲磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基等)；烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基等)；烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基等)；(N-烷基)-硫代氨基甲酰基(例如(N-甲基)-硫代氨基甲酰基等)；烷基亚氨基甲酰基(例如甲基亚氨基甲酰基等)；草酰基；烷草酰基(alkoxalyl)(例如甲草酰基、乙草酰基、丙草酰基等)。在脂族酰基的上述例子中，脂族烃部分、特别是烷基和烷烃基团可任选地包含一个或多个合适的取代基，例如氨基、卤素(例如氟、氯、溴等)、羟基、羟基亚氨基、羧基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、烷氧基羰基、酰基氨基(例如苄基氧基羰基氨基等)、酰氧基(例如乙酰氧基、苯甲酰氧基等)等等。带有此等取代基的优选脂族酰基例如是被氨基、羧基、氨基和羧基、卤素、酰基氨基等取代的烷酰基。源自于带有经取代或未经取代的芳基的酰基称为芳酰基，其中芳基可包含苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。合适的例子如下芳酰基(例如苯甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基、萘酰基、邻苯二甲酰基等)；芳烷酰基(例如苯基乙酰基等)；芳烯酰基(例如肉桂酰基)；芳基氧基烷酰基(例如苯氧基乙酰基等)；芳基硫代烷酰基(例如苯基硫代乙酰基等)；芳基氨基烷酰基(例如N-苯基甘氨酰基等)；芳烃磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、萘磺酰基等)；芳氧基羰基(例如苯氧基羰基、萘氧基羰基等)；芳烷氧基羰基(例如苄基氧基羰基等)；芳基氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等)；芳基乙醛酰基(例如苯基乙醛酰基等)。在上述芳酰基的例子中，芳烃部分(特别是芳基)和/或脂族烃部分(特别是烷烃)可任选地包含一本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的有机磷化合物及其药物学上可接受的盐、酯以及酯的盐或者在给药时可以代谢产物或分解产物的形式提供根据本专利技术所用的化合物的其他化合物在制备用于治疗和预防性治疗由寄生虫、真菌和病毒导致的人和动物的感染的药物组合物中的应用：＊＊＊ （ Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是相同或不同的，并选自于以下组中：氢、经取代和未经取代的烷基、经取代和未经取代的羟基烷基、经取代和未经取代的烯基、经取代和未经取代的炔基、经取代和未经取代的芳基、经取代和未经取代的酰基、经取代和未经取代的 环烷基、经取代和未经取代的芳烷基、经取代和未经取代的杂环基团、卤素、ＯＸ↓［１］和ＯＸ↓［２］，其中Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］可相同或不同并选自于以下组中：氢、经取代和未经取代的烷基、经取代和未经取代的羟基烷基、经取代和未经取代的烯基、经取代和未经取代的炔基、经取代和未经取代的芳基、经取代和未经取代的酰基、经取代和未经取代的环烷基、经取代和未经取代的芳烷基、以及经取代和未经取代的杂环基团；Ａ选自于以下组中：亚烷基、亚烯基、和羟基亚烷基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地选自于以 下组中：氢、经取代和未经取代的烷基、经取代和未经取代的羟基烷基、经取代和未经取代的芳基、经取代和未经取代的酰基、经取代和未经取代的芳烷基、经取代和未经取代的烯基、经取代和未经取代的炔基、经取代和未经取代的环烷基、经取代和未经取代的杂环基团、卤素、ＯＸ↓［３］和ＯＸ↓［４］，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地选自于以下组中：氢、经取代和未经取代的Ｃ↓［１－２６］烷基、经取代和未经取代的羟基Ｃ↓［１－２６］烷基、经取代和未经取代的芳基、经取代和未经取代的酰基、经取代和未经取代的芳烷 基、经取代和未经取代的Ｃ↓［１－２６］烯基、经取代和未经取代的Ｃ↓［１－２６］炔基、经取代和未经取代的环烷基、经取代和未经取代的杂环基团、卤素、ＯＸ↓［３］和ＯＸ↓［４］，其中Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］立地选自于以下组中：氢、经取代和未经取代的Ｃ↓［１－２６］烷基、经取代和未经取代的羟基Ｃ↓［１－２６］烷基、经取代和未经取代的芳基、经取代和未经取代的芳烷基、经取代和未经取代的Ｃ↓［１－２６］烯基、经取代和未经取代的Ｃ↓［１－２６］炔基、经取代和未经取代的环烷基、经取代和未经取代的杂环基团、甲硅烷基、有机和无机碱的阳离子、特别是元素周期表中第一、第二或第三主族中的金属、铵、经取代的铵以及衍生于乙二胺或氨基...

【技术特征摘要】
DE 1998-4-14 19816196.4;DE 1998-6-9 19825585.3;DE 1、通式(Ⅰ)的有机磷化合物及其药物学上可接受的盐、酯以及酯的盐或者在给药时可以代谢产物或分解产物的形式提供根据本发明所用的化合物的其他化合物在制备用于治疗和预防性治疗由寄生虫、真菌和病毒导致的人和动物的感染的药物组合物中的应用其中，R1和R2是相同或不同的，并选自于以下组中氢、经取代和未经取代的烷基、经取代和未经取代的羟基烷基、经取代和未经取代的烯基、经取代和未经取代的炔基、经取代和未经取代的芳基、经取代和未经取代的酰基、经取代和未经取代的环烷基、经取代和未经取代的芳烷基、经取代和未经取代的杂环基团、卤素、OX1和OX2，其中X1和X2可相同或不同并选自于以下组中氢、经取代和未经取代的烷基、经取代和未经取代的羟基烷基、经取代和未经取代的烯基、经取代和未经取代的炔基、经取代和未经取代的芳基、经取代和未经取代的酰基、经取代和未经取代的环烷基、经取代和未经取代的芳烷基、以及经取代和未经取代的杂环基团；A选自于以下组中亚烷基、亚烯基、和羟基亚烷基；R3和R4独立地选自于以下组中氢、经取代和未经取代的烷基、经取代和未经取代的羟基烷基、经取代和未经取代的芳基、经取代和未经取代的酰基、经取代和未经取代的芳烷基、经取代和未经取代的烯基、经取代和未经取代的炔基、经取代和未经取代的环烷基、经取代和未经取代的杂环基团、卤素、OX3和OX4，R3和R4独立地选自于以下组中氢、经取代和未经取代的C1-26烷基、经取代和未经取代的羟基C1-26烷基、经取代和未经取代的芳基、经取代和未经取代的酰基、经取代和未经取代的芳烷基、经取代和未经取代的C1-26烯基、经取代和未经取代的C1-26炔基、经取代和未经取代的环烷基、经取代和未经取代的杂环基团、卤素、OX3和OX4，其中X3和X4立地选自于以下组中氢、经取代和未经取代的C1-26烷基、经取代和未经取代的羟基C1-26烷基、经取代和未经取代的芳基、经取代和未经取代的芳烷基、经取代和未经取代的C1-26烯基、经取代和未经取代的C1-26炔基、经取代和未经取代的环烷基、经取代和未经取代的杂环基团、甲硅烷基、有机和无机碱的阳离子、特别是元素周期表中第一、第二或第三主族中的金属、铵、经取代的铵以及衍生于乙二胺或氨基酸的铵化合物。2、如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述有机磷化合物相应于以下式(Ⅱ)的化合物其中，X1选自于以下组中氢、经取代和未经取代的酰基、经取代和未经取代的烷基、经取代和未经取代的芳基、经取代和未经取代的芳烷基、经取代和未经取代的环烷基、经取代和未经取代的杂环基团。3、如权利要求2所述的应用，其特征在于，R2是酰基，优选是烷酰基，特别优选是甲酰基或乙酰基。4、如任一项前述权利要求所述的应用，其特征在于，R3和R4独立地选自于以下组中氢、甲基、乙基、OX3和OX4，其中X3和X4独立地选自于以下组中氢、钠、钾、甲基和乙基。5、如任一项前述权利要求所述的应用，其特征在于，在磷原子和氮原子之间A形成3个碳原子的链，优选亚丙基、亚丙烯基或羟基亚丙基链。6、如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，R4代表OX4，而X4选自于以下组中氢、铵、元素周期表中第一和第二主族的金属，优选是钠、钾、钙或镁，衍生于乙二胺或氨基酸的铵化合物，优选是乙醇胺、乙二胺、N,N-二苄基乙二胺和精氨酸。7、如任一项前述权利要求所述的应用，其是用于治疗由以下病毒导致的感染细小病毒属的病毒，特别是细小病毒、依赖病毒、浓核病毒；腺病毒属的病毒，特别是腺病毒、肥大腺病毒、禽腺病毒；乳多空病毒属的病毒，特别是乳多空病毒、特别是乳头瘤病毒(所谓的疣病毒)、多瘤病毒、特别是JC病毒、BK病毒和减乳多空病毒；疱疹病毒属的病毒，特别是单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、人巨细胞病毒、EB病毒、人疱疹病毒6、人疱疹病毒7、人疱疹病毒8；痘病毒属的病毒，特别是痘病毒、正痘病毒、副痘病毒、传染性软疣病毒、禽痘病毒、山羊痘病毒、野兔痘病毒，原发性嗜肝性病毒、特别是肝炎病毒，如甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、肝炎F病毒、肝炎G病毒；嗜肝DNA病毒属的病毒，特别是所有的肝炎病毒，如乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒；细小核糖核酸病毒属的病毒，特别是细小核糖核酸病毒、所有的肠道病毒、所有的脊髓灰质炎病毒、所有的柯萨奇病毒、所有的艾可病毒、所有的鼻病毒、甲型肝炎病毒、口蹄疫病毒；嵌杯状病毒属的病毒，特别是戊型肝炎病毒；呼肠病毒属的病毒，特别是呼肠病毒、环状病毒、轮状病毒；披膜病毒属的病毒，特别是披膜病毒、甲病毒、红病毒、鼠疫病毒、风疹病毒；黄病毒属的病毒，特别是黄病毒、ESME病毒、丙型肝炎病毒；正粘病毒属的病毒，特别是流感病毒；副粘病毒属的...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈桑朱马，
申请(专利权)人：哈桑朱马，
类型：发明
国别省市：DE[德国]