2型T辅助细胞介导的免疫病的治疗制造技术

发现了具有维生素Ａ类受体拮抗活性的维生素Ａ类（称为维生素Ａ类拮抗剂）、其药物上可接受的盐和药物上可接受的可水解酯能有效地治疗２型Ｔ辅助细胞（Ｔｈ２）介导的免疫病，例如免疫球蛋白Ｅ（ＩｇＥ）介导的变应性疾病。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及维生素A类拮抗剂(包含具有选择性视黄酸受体(RAR)拮抗活性、维生素A类X受体(RXR)拮抗活性或混合的RAR-RXR拮抗活性的维生素A类)在制备用于治疗2型T辅助细胞(Th2)介导的免疫病(例如免疫球蛋白E(IgE)介导的变应性疾病)的药剂方面的应用，还涉及所述活性物质在治疗这类疾病方面的应用。维生素A类是一类在结构上与维生素A相关的化合物，它们包括天然化合物和合成化合物。已发现维生素A类在临床上适用于治疗皮肤病和肿瘤病。人们认为维生素A类的活性是由核维生素A类受体RARα、β、γ和RXRα、β、γ介导的，所述受体属于类固醇、甲状腺激素、维生素D、过氧化物酶体增殖物活化的受体[Pfahl等，维生素和激素(Vitamins andHormones)49,327-382(1994)]的总科。具有受体兴奋活性的维生素A类结合并活化受体，但具有受体拮抗活性的维生素A类结合受体却不活化它们。实验证实了具有维生素A类受体兴奋活性的维生素A类不但在治疗皮肤病和肿瘤病的模型系统中有活性，而且在治疗免疫病的模型中有活性。具有维生素A类受体兴奋活性的维生素A类分别在治疗佐剂性关节炎[Brinckerhoff等，科学(Science)221,756～758(1983)]和实验变态反应性脑脊髓炎[Massacesi等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)88,1331～1337(1991)；Racke等，免疫学杂志(J.Immunol.)154,450～458(1995)]、类风湿性关节炎和多发性硬化的动物模型中有活性。认为这两类病属于Th1介导的、细胞介导的免疫病。实验上，具有维生素A类受体拮抗活性的维生素A类(维生素A类拮抗剂)能有效地对抗具有维生素A类受体兴奋活性的维生素A类(维生素A类兴奋剂)的很多特性，例如细胞增殖的抑制、细胞分比的诱导、编程性细胞死亡的诱导和血管发生的抑制[Bollag等，国际癌杂志(Int.J.Cancer)70,470～472(1997)]。维生素A类拮抗剂还抑制维生素A类兴奋剂的毒性副作用，例如维生素A过多综合征和畸形发生的迹象和症状[Standeven等，毒物学与应用药理学(Toxicol.Appl.Pharmacol.)138,169～175(1996)；Eckhardt和Schmitt,毒物学通讯(Toxicol.Letters)70,299～308(1994)]。因此，它们可能在临床上适用于预防或治疗由维生素A类兴奋剂引起的副作用。已提议将维生素A类拮抗剂临床用于预防和治疗维生素A类引起的毒性和副作用、尤其是所谓的维生素A过多综合征。还提议将维生素A类拮抗剂与维生素A类受体兴奋剂或其它核受体兴奋剂组合用于预防和治疗肿瘤发生前的损伤或肿瘤损伤、玻璃体视网膜病和视网膜脱离。此外，维生素A类拮抗剂可作为单一作用剂(基于它们的抗增殖效果)用于治疗某些对维生素A类受体兴奋剂不敏感的肿瘤[WO97/09297]。现在首次很意外地发现了维生素A类拮抗剂能有效地治疗2型T辅助细胞(Th2)介导的免疫病，例如免疫球蛋白E(IgE)介导的变应性疾病或者由Th2相关的细胞因子介导的疾病。在本专利技术范围内，术语“维生素A类拮抗剂”被用于表示具有RAR、RXR或混合的RAR-RXR拮抗活性的维生素A类或化合物。它包括具有受体中性拮抗活性的化合物(中性拮抗剂)、受体反向激动活性的化合物(反向激动剂)和负激素活性的化合物(负激素)[Klein等，生物学与化学杂志(J.Biol.Chem.)271,22692～22696(1996)]。在本专利技术范围内，术语“维生素A类拮抗剂”包括下列结构式的化合物a)下列各式的RARα-拮抗剂 其中，R1是C5-10烷基，R2和R3彼此独立地是氢或氟；这些化合物被描述于美国专利No.5 391 766和药物化学杂志(J.Med.Chem.)1997,40,2445中；b)下列各式的RARα、β拮抗剂 其中，R4是金刚烷基(diamantyl)，X是O或NH,R5是苯基或苄基，以及其中，任选存在环A或环B；这些化合物被描述于药物化学研究(Med.Chem.Res.)1991,1,220；生物化学与生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Com.)1997,231,243；药物化学杂志1994,37,1508中；c)下式的RARβ、γ拮抗剂 其中，R6和R7彼此独立地是羟基、C1-4烷氧基、任选支化的C1-5烷基或金刚烷基；这些化合物被描述于药物化学杂志1995,38,4993中；d)下列各式的RARγ拮抗剂 这些化合物被描述于癌研究(Cancer Res.)1995,55,4446中；e)下列各式的RARα、β、γ拮抗剂 其中，Y是-CH2-或硫，Z是-CH=或氮，R8是氢或C1-4烷基；这些化合物被描述于药物化学杂志1995,38,3163和4764；生物学与化学杂志1996,271,11897和22692中；f)下列各式的RXR拮抗剂 其中，虚线键是任选的；并且，当虚线键存在时，R9是甲基且R10是氢；当虚线键不存在时，R9和R10一起是构成一个顺式取代的环丙基环的亚甲基；R11是C1-4烷氧基；这些化合物被描述于EP专利申请No.97 107 843.1；药物化学杂志1996,39,3229，和自然(Nature)1996,383,450中。按本专利技术，就这样发现了施用维生素A类拮抗剂、其药物上可接受的盐和药物上可接受的可水解酯能有效地治疗患有2型T辅助细胞(Th2)介导的疾病的患者。还发现了施用维生素A类拮抗剂能有效地治疗患有由Th2相关的细胞因子(例如白细胞介素-4(IL-4)和(IL-5))介导的疾病的患者。因此，本专利技术一方面涉及维生素A类拮抗剂、它们的药物上可接受的盐或药物上可接受的可水解酯在制备用于治疗2型T辅助细胞(Th2)介导的免疫病的药剂方面的应用。本专利技术另一方面涉及维生素A类拮抗剂、它们的药物上可接受的盐或药物上可接受的酯在制备用于治疗由Th2相关的细胞因子(例如IL-4和IL-5)介导的疾病的药剂方面的应用。本专利技术还涉及一种治疗患有2型T辅助细胞(Th2)介导的免疫病的患者的方法，它包括给所述人患者施用一种选自维生素A类拮抗剂、其药物上可接受的盐和药物上可接受的可水解酯的化合物，所述化合物以有效治疗所述疾病的量施用。术语“治疗”包括预防性治疗和/或治疗性治疗。本文应用的术语“2型T辅助细胞介导的免疫病”指涉及免疫球蛋白E(IgE)和肥大细胞(由于变应原特异性Th2细胞的形成和活化)的疾病，它包括变应性疾病，例如特应性皮炎，与特应性相关的其它皮肤病；过敏性鼻炎或枯草热，变应性支气管哮喘(呈其急性或慢性、轻度的或严重的形式，伴有或没有急性或慢性支气管炎)。免疫球蛋白E(IgE)血清含量的增高和嗜酸细胞增多症可能与这些疾病有关。维生素A类拮抗剂对所有那些涉及Th2细胞活性的增大和相关细胞因子(例如IL-4和IL-5)分泌的增多的免疫病都有效。维生素A类拮抗剂的治疗效果是由于下列现象的结果Th2细胞活性的降低，相关细胞因子(例如IL～4和IL-5)分泌的减少，和/或Th1细胞活性的增大(由于活化骨髓单本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自维生素Ａ类拮抗剂、其药物上可接受的盐和药物上可接受的可水解酯的化合物作为活性组分在制备药剂方面的应用，所述药剂用于治疗２型Ｔ辅助细胞（Ｔｈ２）介导的免疫病，例如免疫球蛋白Ｅ（ＩｇＥ）介导的变应性疾病，或者用于治疗由Ｔｈ２相关的细胞因子例如ＩＬ－４和ＩＬ－５介导的疾病。

【技术特征摘要】
EP 1997-11-12 97119776.91．选自维生素A类拮抗剂、其药物上可接受的盐和药物上可接受的可水解酯的化合物作为活性组分在制备药剂方面的应用，所述药剂用于治疗2型T辅助细胞(Th2)介导的免疫病，例如免疫球蛋白E(IgE)介导的变应性疾病，或者用于治疗由Th2相关的细胞因子例如IL-4和IL-5介导的疾病。2．权利要求1的应用，其中，所述活性组分是与药物上可接受的载体组合应用的。3．权利要求1或2的应用，其中，所述药剂为供经口或局部施药而制备。4．权利要求1～3的应用，其中，所述药剂被制成片剂、胶囊、丸剂、囊剂、软膏、乳膏、洗剂、喷雾剂；鼻用气溶胶和供吸入的气溶胶或干粉。5．权利要求1～4任一项的...

【专利技术属性】
技术研发人员：W博尔拉格，M克劳斯，P帕尼纳伯迪格农，F西尼加格利亚，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]