用于治疗阿尔茨海默病的甾类皂苷及其衍生物制造技术

技术编号:474984 阅读:233 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术公开了许多皂苷和皂苷元、特别是那些甾类结构的皂苷和皂苷元在治疗认知机能失常和类似疾病中的用途。本发明专利技术还公开了治疗方法和药物组合物。(*该技术在2019年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及膜结合受体及其功能、认知机能失常和同类疾病、其治疗方法和用于这类治疗方法的组合物。更具体地,但非排它地说,本专利技术还涉及治疗以膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的方法。在下文中,本专利技术主要参照阿尔茨海默病(AD)和阿尔茨海默型老年性痴呆(SDAT)进行描述,已经证明在这些疾病中大量的受体类型的缺陷。然而,可以理解本专利技术一般涉及治疗由体内病理条件和/或接触不良环境条件所导致的疾病的方法,这些疾病以膜结合受体数量或功能的缺陷或神经元之间的连接处或在神经元和效应器细胞的连接处的传导缺陷为特征。上述类型的疾病包括帕金森病;Lewi体痴呆;体位性低血压;孤独症;慢性疲劳综合征;重症肌无力;兰-伊病;与海湾战争综合征相关的疾病和疾患;有机磷化合物的职业接触以及与衰老相关的疾患。阿尔茨海默病(AD)和阿尔茨海默型老年性痴呆(SDAT)是严重的且正在全社会中逐渐蔓延的疾病,由于预期寿命的增加和外来疾病得到控制,其人口统计分布逐渐扩展到了更为老龄化人群。迫切需要可以治疗或有助于控制AD/SDAT的药剂。与年龄相关的记忆减退(AAMI)是老年患者的特征,他们主诉失去记忆而心理和身体上正常。这是难以定义的综合征,而有效治疗AD/SDAT的药剂在这些患者中还是有价值的。通过传统和常规的医疗研究方法和学科来进行对AD/SDAT的深入研究。在常规的药物疗法中,有几种手段来治疗AD/SDAT。公知促进大脑皮层中记忆的生物化学过程是(至少部分是)胆碱能介导的。本领域技术人员已知“胆碱能介导”机制可以直接产生对受体起作用的乙酰胆碱且这些是直接的作用。此外,临床上有用的作用还可以通过调制乙酰胆碱从突触前神经末梢中的释放或抑制破坏乙酰胆碱的酶类来产生。这些调制因子通过中介体是非胆碱能药的神经元来发挥作用;将它们称作间接作用。在治疗上所作的某些尝试已经集中在其它中介体诸如5-羟色胺的作用上,5-羟色胺是一种在脑其它区域诸如中脑核内的中介体。然而,由于来自这些区域的纤维被投射入主要递质是乙酰胆碱的大脑皮层中,所以在寻找合适的治疗剂中人们的注意力已经集中在这一中介体的控制上。用于治疗AD/SDAT的胆碱能策略已经沿形成、突触释放和除去释放的乙酰胆碱的途径集中在几点上。一种手段包括用高剂量的卵磷脂和其它乙酰胆碱前体治疗。这种治疗方法受限地用于对认知行为产生持续改善。另一种手段包括使用植物药诸如远志根的提取物,已经证明它可促进胆碱-乙酰胆碱转移酶(CAT)活性和神经生长因子(NGF)在大脑中的分泌。口服给予NGF对中枢神经系统没有影响,因为它是不能通过血脑屏障的高分子量蛋白质。然而,已经提出了将可以通过血脑屏障并对NGF在中枢神经系统中的合成具有刺激作用的药剂用于改善与记忆相关的行为。使用胆碱脂酶抑制剂诸如盐酸他克林的第三种临床手段的结果已经在一定程度上比上述手段更为可靠。已经证明获自用于中药和西药的植物的物质例如石杉碱、加兰他敏和毒扁豆碱均在治疗AD/SDAT的临床研究和实验室模型中有某种有利作用(尽管是有限的)。所有这些物质均是乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制剂。在患AD/SDAT的病人中,可以存在乙酰胆碱(ACh)的合成下降、ACh从突触前储存中的释放功效降低和突触后(M1)受体的数量或功能下降。突触前M2受体的减少也已经得到了证实。AChE抑制剂的有利作用归因于通过减慢所释放递质的破坏速度而提高在大脑中的突触处的乙酰胆碱水平。公知调制胆碱能功能的组合物可影响记忆和记忆恢复。例如,烟碱可刺激烟碱性乙酰胆碱受体且认为吸烟引起的短期的记忆促进作用是由于烟碱的作用。乙酰胆碱的拮抗剂东莨菪碱会产生在作为单纯反应次数延长的意识运动试验中显示的记忆缺失和认知功能异常,这可能是注意力受损的结果;并且将乙酰胆碱的拮抗剂东莨菪碱用于这一目的作为辅助止痛治疗。东莨菪碱的遗忘作用可以被烟碱所拮抗。存在两个家族的烟碱受体亚型(α和β)且它们各自包括在配体特异性上有差异的四种亚组。烟碱受体在CNS中的作用没有在分子水平上被充分理解。可能是结合烟碱受体的这些药剂可以改变大脑中毒蕈碱性受体位点处的更新比例。烟碱受体是配体控制离子通道且其活化可导致对Na+和Ca++的细胞渗透性、去极化和兴奋快速(毫秒)增加。毒蝇碱可以刺激另一类胆碱能受体。这类毒蕈碱性(M)受体是G蛋白偶联的受体。毒蕈碱性受体的反应是较缓慢的;它们可以是兴奋性的或抑制性的。它们与离子渗透性的改变没有必然的联系。通过胆碱能受体的克隆已经检测了5类毒蕈碱性受体并将它们命名为m1-m5。药理作用与克隆受体中的4种相关并基于药理特异性将它们命名为M1-M4。已经能够使用特异性受体蛋白和单克隆抗体进一步在大脑中将毒蕈碱性受体确定为m1(突触后)和m2(突触前)。在心脏中,M2受体是突触后受体。认为突触前毒蕈碱性受体是抑制性的,ACh与这些减弱ACh进一步释放的受体的结合提供了Ach释放的负反馈机制。优选分布入大脑的选择性M2受体拮抗剂可以由此用于治疗阿尔茨海默病。公知在诸如AD/SDAT这样的疾病状态中,存在一般性的神经元缺失和胆碱能神经功能缺损。据推测在治疗这类疾病的过程中,在剩余的胆碱能神经元中高亲和性烟碱结合位点可以被转化成低亲和性结合位点,由此持续释放递质。通过降低烟碱结合位点的亲和性,可以避免快速脱敏过程。在大脑中烟碱性受体处的激动剂激活具有快速发作和抵销的特点。烟碱性受体的亲和性降低会减少脱敏过程。Schwarz R.D.等(《神经化学杂志》(J.Neuro.Chem.)42,(1984),1495-8)已经证实烟碱结合位点以突触前方式位于胆碱能(以及5-羟色胺和儿茶酚胺能)轴突末端上。对AD/SDAT的高亲和性结合位点改变还可以诱发烟碱结合位点可以具有的对其它递质系统的调制作用的改变。突触前胆碱能机制也在GABA能的神经元的抑制控制下且认为这种抑制作用在AD/SDAT中被强化。这种抑制作用的去除或降低可强化突触前皮质胆碱能活性并促进认知反应过程。受烟碱支配的中间神经元纤维的相互作用(降低结合亲和性)和GABA能的纤维的脱抑制作用两者均发生在突触前位置。这是一种过于简单化的中枢传递模式,但是可提供理解某些尝试的构架,进行所述的尝试是为了增加中枢突触中乙酰胆碱的有效浓度。这进一步解释了直接和间接作用的概念。属于上述用于AD/SDAT治疗的三种常规治疗手段存在缺陷ACh前体的互补、激动剂的替换和乙酰胆碱脂酶的抑制。这些治疗方法可以导致可激活产生突触后受体脱敏作用的负反馈机制的ACh的有效性的短期增加。根据理论,没有预计到长期的有利作用且当治疗中断时,控制AD/SDAT和AAMI的任何有利作用均消失且病情甚至可以恶化。已经证实具有M1激动剂和M2/M3拮抗剂活性的化合物可改善SDAT患者的认知行为(Sramak等《生命科学》(Life Sciences)第2卷第3期195-202,1997)。然而,该化合物可导致不可接受的胆碱能副作用诸如疲劳、腹泻和恶心。治疗AD/SDAT和AAMI的更为根本的手段目的在于增加大脑中突触后(M1)受体的数量。从中国专利CN1096031A中得知菝葜皂苷元(SaG)可以上调M1胆碱能受体并且也能够下调(即更趋向于正常水平的)β-肾上腺素能受体,其数量在AD本文档来自技高网...

【技术保护点】
异菝葜皂苷元、prazerigenin、黄芪苷、提果皂苷元、鲁斯可皂苷元、海可皂苷元和薯蓣皂苷元中的一种或多种在制备用于治疗以突出后膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的药物中的用途。

【技术特征摘要】
GB 1998-3-26 9806513.9;GB 1999-3-8 9905275.51.异菝葜皂苷元、prazerigenin、黄芪苷、提果皂苷元、鲁斯可皂苷元、海可皂苷元和薯蓣皂苷元中的一种或多种在制备用于治疗以突出后膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的药物中的用途。2.异菝葜皂苷元、anzurogenin-D或黄芪苷在制备用于治疗以突出后膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的药物中的用途。3.一种用于治疗以突出后膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的组合物,该组合物包括菝葜皂苷元、异菝葜皂苷元、prazerigenin、黄芪苷、提果皂苷元、鲁斯可皂苷元、海可皂苷元和薯蓣皂苷元中的至少两种。4.一种具有增强认知功能特性的药物组合物,它包括药理上有效量的皂苷或皂苷元。5.一种如权利要求4中所述的药物组合物,其中所述的皂苷或皂苷元是甾类皂苷或皂苷元。6.一种具有增强认知功能特性的药物组合物,它包括药理上有效量的非雌激素性皂苷或皂苷元。7.一种具有增强认知功能特性的药物组合物,它包括药理上有效量的来源于菝葜属、天门冬属、知母属、丝兰属或龙舌兰属植物的皂苷或皂苷元。8.一种具有增强认知功能特性的药物组合物,它包括有效量的来源于菝葜属、天门冬属、知母属、丝兰属或龙舌兰属植物的非雌激素性皂苷或皂苷元。9.菝葜属、天门冬属、知母属、丝兰属或龙舌兰属植物的提取物在制备具有增强认知功能特性的药物中的用途。10.一种增强认知功能的方法,该方法包括对人体或动物体给予有效剂量的如权利要求1-8中任意一项所述的组合物。11.一种增强人体或非人体的动物体认知功能的方法,该方法包括给予有效剂量的非雌激素性皂苷或皂苷元。12.一种增强患与年龄有关的认知机能失常的病人的认知功能的方法,该方法包括对所述病人给予药理上有效剂量的非雌激素性皂苷或皂苷元。13.一种用于治疗以组织、器官、细胞类型或细胞器中膜结合受体数量或功能缺陷为特征的疾病的方法,该方法包括下列步骤直接或间接地调节胞质、核或膜结合蛋白或受体的作用,当该蛋白或受体被与其结合的激动剂激活时,或其活性在通过使其拮抗剂失活而被促进时,它可上调和/或正常化在所述组织、器官、细胞类型或细胞器中膜结合受体的数量和/或周转。14.一种如权利要求13中所述的方法,其中所述的蛋白或受体在被激活时,增加组织、器官、细胞类型或细胞器中编码膜结合受体的mRNA分子的数量。15.一种如权利要求13或权利要求14中所述的方法,其中所述的蛋白或受体在被激活时,增加组织、器官、细胞类型或细胞器中编码膜结合受...

【专利技术属性】
技术研发人员:夏宗勤胡亚尔I罗宾J布罗斯托夫B惠特尔王维军P冈宁
申请(专利权)人:植物药物公共有限公司
类型:发明
国别省市:GB[英国]

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1