包含紧密压实的固体药剂原料的药物释放系统技术方案

包含紧密压实的固体药剂原料的药物释放系统，该原料具有包含一种活性剂的、基本上各向同性的固态结构，该原料适合于产生含有所述活性剂的可吸入粒子，其中该紧密压实的固体药剂原料包含至少一种与微粒载体物料联合的活性剂，尤其包含脂质体。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及包含紧密压实的固体药剂原料的药物释放系统、该药剂原料的制备方法以及本专利技术的固体药剂原料的用途。通过药物物质的吸入或吹入而给肺部用药的方法，例如将所需药物作为气雾剂或以粉末吸入给药目前已经实现。由于气雾剂常常是基于氟代烃或其他烃类的，因此通常需要用粉末吸入代替气雾剂。EP 0407028公开了一种以粉末形式通过吸入法给药的装置。该装置和药物的缺点是由于用于压实的压力很低，固体药库不能安全地进行操作，而且压实体是脆性的，如果操作不小心，可能崩溃。WO94/14490和WO93/24165公开的是一种粉末或微粒的吸入用药系统。WO93/24165的装置可从具有各向同性结构的压实片中产生粒子。WO94/14490的紧密压实的药物是通过施加高达500MPa的压力而制备的，因此比EP0407028所用压力高几个数量级。WO94/14490的压制体优于根据EP0407028的压制体。例如，由于紧密，不会崩溃，因此易于操作。而且，与EP0407028的压制体相比，它不会吸水。脂质体是熟知的药物组合物载体。药物应用脂质体的优点已经得到很多人的认可。脂质体用在肺部已在治疗传染病和哮喘方面取得很大进展(例如参看H.Schreier，脂质体的肺部用药，“医用脂质体”，Paphadjopoulos &Lasic(eds.),Elsevier,1997；R.J.Gonzalez-Rothi & H.Schreier,脂质体胶囊在哮喘治疗中的肺部药物释放，Clin.Immunother.4,331-337,1995；H.Schreier,R.J.Gonzalez-Rothi,A.A.Stecenko,在肺部释放的脂质体，J.Controlled Release 24,209-223,1993)。有病的肺特别容易接受药物气雾剂通过吸入法进行局部治疗(H.Schreier & S.M.Sawyer,囊性纤维变性基因治疗用的脂质体DNA载体，最新应用、限制、及今后的发展方向，Adv.Drug Del.Rev.19,73-87,1996；L.Gagne & H.Schreier,质粒DNA的气雾化，溶质冷凝剂的保护作用，以及脂质体的载体，Proceed.Inten.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.,1997)。尽管用计量吸入剂(MDI)释放抗哮喘剂和抗过敏反应剂得到了广泛使用，但气雾化抗微生物剂，例如用于囊性纤维变性治疗的氨基苷类、用于婴儿呼吸道合胞体病毒感染治疗的利巴韦林和用于免疫损伤患者肺部卡氏肺囊虫感染治疗的戊双脒也只是在最近才引入使用(WO96/27393,H.Schreier,K.J.McNicol,M.Ausborn,D.W.Soucy,H.Derendorf,A.A.Stecenko,R.J.Gonzalez-Rothi,羊肺部的脂质体释放及急性脂质体毒性，Int.J.Pharmaceut.87,183-193,1992)。本领域中已报道过与脂质体相当的其他微粒载体。它们包括微球体、纳粒子、大多孔粒子、脉冲激光聚合包衣的分子、人工病毒包膜等。使用这些可供替换的微粒载体时，其制备方法通常是本领域已知的。例如，广范围释放的治疗药或美容药的微球体是如WO95/15118所述进行制备的。在某些情况下可以使用纳粒子，只要它们能够按照本专利技术负载足量的活性剂并可向下呼吸道给药。它们可以按照本领域已知的方法制备，例如Heyder(GSF Munchen)，“药物在肺部的释放”，Abstracts IV,Hilton HeadIsland Converence,May 1998。使用脉冲激光沉积(PLD)仪器和在短期不含水的过程中对药物粉末进行聚合物包衣的方法也都适合于形成本专利技术的微粒制剂。这些方法已有报道，例如Talton等“Novel Coating Method for Improved Dry Delivery”,Univ.ofFlorida UF 1997(1998)。进一步适合的释放系统是利用大的多孔粒子，公开在David A.Edwards等“Large Porous Particles for Pulmonary Drug Delivery”(Science,20.June1997,Vol.276,p.1868-1871)。下文是对脂质体进行说明，不过应当认为，本专利技术可以结合使用或替换为适合的其它微粒载体进行操作。药物在肺部释放的复杂性在于(ⅰ)需要训练患者协调呼吸和吸入气雾剂，(ⅱ)大多数药物吸收快速因而必须频繁给药，而频繁给药常常与全身副作用有关，(ⅲ)药物的水溶性差，可导致气道内的局部刺激作用和炎性作用，或者妨碍气雾剂的完全使用，和(ⅳ)治疗细胞内病原体的药物的胞溶性渗透作用差。这些问题举例来说，利巴韦林气雾剂的使用是有争论的，它要求过度的气雾化作用(“气雾剂帷幕(aerosoltent)”)、阀门的频繁监控、管道系统的改变、和气管内的管吸作用，以防止药物沉淀，同时在临床能达到最佳结果。肺部药物释放在治疗学上另一种不希望出现的问题是大多数药物在肺中快速吸收，必须要频繁给药，例如支气管扩张药和皮质甾类。微粒载体、尤其是脂质体，缓和了一些在常规气雾剂释放中所遇到的这些问题，因为它们能够(ⅰ)充当溶解性差的活性剂的增溶基质；(ⅱ)起到肺部缓释药库的作用；和(ⅲ)促进药物的细胞内释放，具体释放到肺泡巨噬细胞中。因此，脂质体可以提供一种手段，目的是(ⅰ)防止对肺组织的局部刺激作用，减少对肺的毒性，(ⅱ)延长局部治疗用药水平，和(ⅲ)产生较高细胞内药物浓度，例如在被感染的肺泡巨噬细胞中。已经认为是经脂质体进行肺部释放的药物包括抗癌药(抗微生物剂、肽、酶、抗哮喘和抗过敏反应的化合物以及色甘酸钠)。还包括免疫调节剂、免疫抑制剂、抗病毒剂和抗分支杆菌剂以及基因构成物。本专利技术的一个目的是提供一种药物释放系统，用于活性剂的肺部释放，该系统与脂质体或其他微粒载体联合使用。本专利技术的另一个目的是提供一种紧密的固体药剂原料，适合于产生含有活性剂的可吸入粒子。本专利技术的药物释放系统包含紧密压实的固体药剂原料，该原料包含一种活性剂，基本上是各向同性的固态结构，并且该原料适合于产生含有所述活性剂的可吸入粒子，其中该紧密压实的固体药剂原料包含至少一种与微粒载体例如脂质体联合的活性剂。本专利技术特别是基于这样一个意外的发现，即脂质体经得起高压，这是为形成含有脂质体的紧密固体药剂原料所必须的。还令人惊奇的是，当含有脂质体的粉末例如是通过用WO93/24165(引用作为本专利技术参考文献)中公开的装置进行研磨而从该紧密的药剂原料产生时，负载活性剂或与活性剂联合的载体(尤其是脂质体)不是空的或完全被破坏的。按照WO94/14490(也引用作为本专利技术参考文献)最好施加高达500MPa的压力。令人惊奇的是，与活性剂联合的脂质体在压紧过程(同WO94/14490)和研磨过程(同WO93/24165)中都保持相当完整，外表没有变化。按照本专利技术优选的是，与载体联合的活性剂排列在所述载体内和/或上。例如优选的是，活性剂结合在脂质体内，或者脂质体载有活性剂，即活性剂被脂质体本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含紧密压实的固体药剂原料的药物释放系统，该原料具有包含一种活性剂的基本上是各向同性的固态结构，该原料适合于产生含有所述活性剂的可吸入粒子，其中该紧密压实的固体药剂原料包含至少一种与脂质体或类似微粒载体联合的活性剂。

【技术特征摘要】
US 1998-5-27 60/086,8951．包含紧密压实的固体药剂原料的药物释放系统，该原料具有包含一种活性剂的基本上是各向同性的固态结构，该原料适合于产生含有所述活性剂的可吸入粒子，其中该紧密压实的固体药剂原料包含至少一种与脂质体或类似微粒载体联合的活性剂。2．权利要求1的药物释放系统，其中包含在该紧密压实的药剂原料中的至少一种活性剂是包封在所述脂质体膜中的和/或与之联合的。3．权利要求1和/或2的药物释放系统，其中所述紧密压实的固体药剂原料含有所述脂质体，以及辅助物料例如填充物料。5．权利要求1至3任意一项的药物释放系统，其中包含在该紧密压实的固体药剂原料中的所述至少一种活性剂选自-短效β2-拟交感神经剂，例如沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗、班布特罗，-长效β2-拟交感神经剂，例如沙美特罗、福莫特罗，-吸入用皮质甾类，例如布地奈德、倍氯米松、氟替卡松，-抗胆碱能剂，例如依托溴铵、氧托溴铵，-非甾体抗变态反应剂，例如DSCG、奈多罗米，-抗炎剂，尤其是抗生素和/或抗菌剂，例如聚维酮碘，和它们的组合。5．权利要求1至3任意一项的药物释放系统，其中包含在该紧密压实的固体药剂原料中的所述至少一种活性剂选自-β-内酰胺抗生素，例如青霉素、头孢菌素、亚胺培南；氨基苷类，例如妥布霉素、庆大霉素；促旋酶抑制剂，例如氧氟沙星、环丙沙星，-抗病毒剂，例如更昔洛韦、叠氮胸苷，-抗霉菌剂，例如polyeme、吡咯，-抗麻疹、风疹、白喉、百日咳、脊髓灰质炎等的疫苗，-主要由病毒或细菌组分组成的疫苗，-含有编码产生特异性抗原的DNA的疫苗，-用于疼痛缓解和治疗的阿...

【专利技术属性】
技术研发人员：沃尔夫冈弗莱舍，卡伦赖默，汉斯施莱尔，
申请(专利权)人：尤罗塞尔蒂克股份有限公司，
类型：发明
国别省市：LU[卢森堡]