＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及在药物中特别用作用于输送生物活性物质，特别是亲水性物质的颗粒载体的口服给药新微球体，按照本发明专利技术，所述微球体由载体材料连续网状结构组成，其中分散着物质，所述载体材料含有至少７０％重量由相当于通式（Ⅰ）所示重复单元组成的均聚物，其中Ｒ↓［１］代表含有１－６个碳原子的烷基或其中ｍ为１－５的整数并且Ｒ↓［３］为具有１－６个碳原子的烷基的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＯＯＲ↓［３］基团；Ｒ↓［２］代表具有１－６个碳原子的烷基；ｎ为１－５的整数。本发明专利技术用于药物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及尤其是在药物领域中用于输送口服给药的生物活性物质、尤其是亲水性物质(肽或蛋白质)的颗粒载体的新型微球体。本专利技术还涉及制备这些微球体的方法以及含有它们的药物组合物。在本申请中，术语“微球体”应该被理解为基本上为球形的颗粒，平均直径为1-100μm、优选5-100μm， 由载体材料的密度或大或小的连续网络形成。这些微球体不同于由包围空腔的壁组成的微胶囊。然而，应该注意在多乳液中制备的微球体可能含有小球的集合体，所述小球分散在组成它们的连续网状结构中。对于上述后一种情况，这些小球的总体积通常为微球体总体积的1/20-1/2。近年来，许多研究表明基于聚合物的颗粒系统能够用于改变有治疗活性的物质的释放特性。因此，已经通过各种技术制备出基于合成聚合物例如聚(乳酸)、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚苯乙烯、聚(ε-己内酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)或者基于甲基纤维素或乙基纤维素的微球体。然而，这样得到的微球体通常是非生物降解性的，并且，即使它们是生物降解性的，也呈现随着时间推移明显地延迟降解的特征。因此，例如，对于基于聚(乳酸)的微球体来说，降解是非渐进性的，并且需要在明显长的时间间隔后才发生。而且，乳酸聚合物通过释放强酸性产物降解，这样不仅导致聚合物降解的自催化作用，并且将导致其同被包封的物质不相容。对于其它所用的聚合物来说，微球体的降解速度非常低，甚至没有降解。所述颗粒在机体中的保留时间可能限制人们的再次使用。最后，对于已知的微球体来说，多数具有明显的疏水性，这样促进了其与被包封物质之间的强相互作用并常常导致其与被包封物质之间的变性作用，特别是当后者为蛋白质或肽时，情况更是如此。现已发现有可能制备新的微球体，其能够克服现有技术中微球体的缺陷。这也是本专利技术的基础。因此，根据本专利技术的第一个方面，本申请涉及由其中任选地分散某种物质的载体材料的连续网状结构组成的微球体，其特征是所述载体材料含有至少70％重量由下列通式(Ⅰ)所示重复单元组成的均聚物 其中-R1代表含有1-6个碳原子的烷基或其中m为1-5的整数并且R3为具有1-6个碳原子的烷基的-(CH2)m-COOR3基团；-R2代表含有1-6个碳原子的烷基；和-n为1-5的整数。已经证明由于组成微球体基质的聚合物的化学性质，这些新的微球体---具有渐进性和调整的降解动力学；---能够高效地包封亲水性物质，特别是生物来源的物质；而且，已经非常令人惊奇地和令人意外地观察到，这些微球体能够---当其与抗原结合时能够诱导刺激免疫反应；---在某些情况下，当口服给药时能够抑制过敏性病理学反应(诱导耐受性)。因此，形成微球体基质的聚合物材料特性组成本专利技术的独创性。所述聚合物材料基本上由含有通式(Ⅰ)所示重复单元的均聚物组成。这样的聚合物具有显著的生物兼容和生物浸蚀特性，即其能通过裂解外侧取代基进行化学或生物化学降解。根据本专利技术，微球体的浸蚀速度取决于载体材料的分子量。因此，仅仅通过应用具有适合于所需浸蚀速度的分子量的载体材料就可以调节浸蚀速度。因此，本专利技术微球体具有渐进性和可调节的生物浸蚀性，这样可以例如把分散在载体材料中的生物活性物质输送至其最有效地发挥作用的机体部位。微球体的生物浸蚀性还防止其在机体中的聚集，因此其应用不再受到限制。根据其具体特性，上面提到的均聚物由通式(Ⅰ)所示重复单元组成，其中R1代表含有1-6个碳原子的烷基；R2代表含有1-6个碳原子的烷基；和n为1；优选地，R1和R2代表CH2-CH3基团。这些不同种类的聚(丙二酸亚甲基基酯)类聚合物特别适合用于包封亲水性物质，特别是生物来源的物质和任选生物活性的物质。“生物活性分子”以非限制性方式表示任何在体内或体外具有预防或治疗生物学作用的分子，尤其是抗感染剂，特别是抗菌剂、抗生素、抗病毒剂、抗寄生虫剂或抗细胞分裂剂，特别是抗肿瘤剂。可以应用的抗生素或抗菌剂可以是例如利福平和粘菌素。二脱氧肌苷、利巴韦林、齐多夫定、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、阿糖腺苷和扎西他宾可以作为抗病毒剂的非限制性例子。例如，顺铂和紫杉酚可以用作抗肿瘤剂。根据本专利技术优选实施方案，微球体的载体材料含有90％-99.5％重量如上定义的均聚物；和0.5％-10％重量含有至少一种亲水特性序列和至少一种疏水特性序列的共聚物，其中所述疏水特性序列优选含有至少一个通式(Ⅰ)所示重复单元。有利地，上面提到的共聚物的亲水特性序列选自聚(氧乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)、亲水性聚(氨基酸)例如聚赖氨酸、多糖，优选聚(氧乙烯)。所述共聚物可以具有嵌段结构、优选二嵌段或三嵌段结构或者具有接枝结构。把这样的共聚物加入到载体材料中可以使各个微球体中被包封的物质均匀地分散。这样把共聚物加入到载体材料中还可以调节微球体表面的亲水/疏水性比例，并防止或限制其与被包封物质之间发生强大的并经常变性的相互作用。而且，对于这些共聚物来说，其疏水性序列的化学特性等同于构成微球体主要部分的均聚物的化学特性，这些共聚物特别有利于实施目前优选的微球体制备方法，所述方法在下面将更详细地得到解释。通常来说，本专利技术的微球体可以通过实施包括下列步骤的方法得到--制备具有三相的多重乳液，其中间相由聚合物溶液组成，所述聚合物组成挥发性有机溶剂中的载体材料；和--蒸发所述有机溶剂，其条件是能够引起组成内相的小滴周围的聚合物沉淀。所述多重乳液可以通过经典方式得到将油包水型的第一乳液分散于含有稳定剂的第二水相中。该多重乳液也可以通过“逆向”方法得到，该方法包括把水溶液倾入油包水型第一乳液中。非常令人意外地，该“逆向”方法得到非常显著的效果，有时甚至比上述经典技术得到的效果更好。因此，根据第二方面，本专利技术涉及上述获得微球体的方法，该方法包括a)在任选含有表面活性剂的挥发性有机溶剂中制备上述组成载体材料的聚合物的第一种溶液，b)制备第二种同a)中所得溶液不相混溶的第二种溶液，任选地含有待分散的所述物质和任选的表面活性剂，c)通过把第二种溶液分散于第一种溶液中制备第一种乳液，该连续相由聚合物溶液组成，d)按下列任意一种方式制备第二种乳液--或者在搅拌作用下把c)中得到的第一乳液分散于同所述第一乳液不相混溶的分散介质中，所述分散介质任选地含有稳定剂；--或者在搅拌作用下把由同第一种乳液不混溶的任选地含有稳定剂的介质组成的溶液倾入所述第一种乳液中，e)在搅拌下蒸发所述有机溶剂。根据本专利技术的具体特性，上述方法还包括f)离心分离微球体g)对所述微球体进行一次或多次连续洗涤h)对所述微球体进行冷冻干燥。因此，本专利技术微球体的制备方法的第一步骤包括优选在合适表面活性剂存在下制备一种油包水型乳液，其中油相或有机相含有用于组成所述微球体载体材料的聚合物。首先，任选地在表面活性剂存在下，通过合适的挥发性有机溶剂制备构成载体材料的聚合物的溶液。有利地，只要所述基本上组成微球体载体材料的均聚物能够在得到良好摩尔质量和质量分散特性的条件下得到，就可以在此步骤中应用预先制备的聚合物。例如通过EP 283346(相应于US 4,931,584和US 5,142,098)记载的方法(上述专利在此引入作为参考)，可以从单体制备通式(Ⅰ)所示重复单元组成的均聚物，所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
由任选分散着物质的载体材料连续网状结构组成的微球体，其特征在于所述载体材料含有至少７０％重量由下列通式（Ⅰ）所示重复单元组成的均聚物： ＊＊＊ 其中： －Ｒ↓［１］代表含有１－６个碳原子的烷基或其中ｍ为１－５的整数并且Ｒ↓［３］为具有１－６个碳原子的烷基的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＯＯＲ↓［３］基团； －Ｒ↓［２］代表具有１－６个碳原子的烷基；和 －ｎ为１－５的整数。
【技术特征摘要】
FR 1998-4-29 98/054241.由任选分散着物质的载体材料连续网状结构组成的微球体，其特征在于所述载体材料含有至少70％重量由下列通式(Ⅰ)所示重复单元组成的均聚物 其中-R1代表含有1-6个碳原子的烷基或其中m为1-5的整数并且R3为具有1-6个碳原子的烷基的-(CH2)m-COOR3基团；-R2代表具有1-6个碳原子的烷基；和-n为1-5的整数。2.权利要求1的微球体，其特征在于上述均聚物由通式(Ⅰ)所示重复单元组成，其中R1代表具有1-6个碳原子的烷基；R2代表含有1-6个碳原子的烷基；和n等于1。3.权利要求1的微球体，其特征在于上述均聚物由通式(Ⅰ)所示重复单元组成，其中R1和R2代表-CH2-CH3基团。4.权利要求1-3中任一项的微球体，其特征在于所述载体材料含有90％-99.5％重量权利要求1、2或3所定义的均聚物；和0.5％-10％重量、含有至少一个亲水性序列和至少一个疏水性序列的共聚物，其中所述疏水特性序列含有至少一个通式(Ⅰ)所示重复单元。5.权利要求4的微球体，其特征在于上述共聚物的亲水性序列选自聚(氧乙烯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(N-2-羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)、亲水性聚(氨基酸)如聚赖氨酸、多糖。6.权利要求4或5的微球体，其特征在于所述共聚物具有嵌段结构，优选二嵌段或三嵌段结构，或者具有接枝结构。7.权利要求1-6中任一项的微球体，其特征在于物质被有效地分散于所述载体材料中，所述物质任选地具有生物活性。8.权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：N布鲁玛格尼兹，C里维萨基，E法特尔，P库沃里尔，P布莱顿，
申请(专利权)人：维赫索拉公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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