对毒蕈碱性受体具有活性的化合物制造技术

本发明专利技术提供用于缓解或治疗其中改善毒蕈碱性ｍ１受体活性具有有益作用的疾病或症状的化合物和方法。在该方法中，给予需要此种治疗的患者治疗上有效量的选择性毒蕈碱ｍ１激动剂化合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对毒蕈碱性乙酰胆碱受体亚型具有选择性的新化合物，以及激活毒蕈碱性受体的方法和治疗或缓解其中改善毒蕈碱性受体活性具有有益作用的疾病的方法。
技术介绍
毒蕈碱性乙酰胆碱受体在中枢神经系统的高级认知功能上以及在外周副交感神经系统中起着重要的作用。克隆化已确定五种不同毒蕈碱性受体亚型的存在(称为m1-m5)(参阅T.I.Bonner等，Science237,1987,527-532页；T.I.Bonner等，Neuron 1,1988,403-410页)。已发现m1是大脑皮层中的主要亚型，并认为其涉及认知功能的控制，m2在心脏中占优势，并认为其与心率的控制有关，m3被认为与胃肠和尿道刺激作用以及出汗和多涎有关，m4存在于脑中，m5存在于脑中并且可能涉及与多巴胺能系统有关的中枢神经系统的某些功能。各种毒蕈碱性配体(S.Iversen,Life Sciences 60(Nos.13/14),1997,1145-1152页)的动物研究已显示毒蕈碱性化合物对认知功能有明显的作用，例如学习和记忆。这提示可在以认知损害为特征的疾病中，包括与年龄有关(如Alzheimer氏症或其它痴呆)和与年龄无关(如注意力不集中的过度反应症)中，有效地利用毒蕈碱性激动剂改善认知功能。基于毒蕈碱性受体亚型存在于各种组织，但似乎在大脑皮层、基底神经节和海马中，m1受体亚型是更丰富的亚型，它占所有毒蕈碱性受体结合部位的35-60％(参阅A.Levey,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA93,1996,13541-13546页)。已推测m1(以及可能的m4)亚型在各种认知和运动功能中作为突触后的毒蕈碱性受体(位于新大脑皮质和海马中的胆碱受体神经元上)起主要作用，并且它很可能是在大脑的这些区域中所测定的m1响应的主要贡献者。早已发现与认知损害有关的症状(如Alzheimer氏症)与大脑中选择性失去乙酰胆碱同时发生。认定它是前脑基底中胆碱能神经元退化的结果，它神经支配高级过程中涉及的联合皮层和海马区(参阅上文S.Iversen)。该发现表明用可以增大大脑受影响区域中胆碱能功能的药物可以治疗或至少缓解这些症状。用乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，如9-氨基-1,2,3,4-四氢吖啶(他克林)治疗可使脑中乙酰胆碱增加，其间接地引起毒蕈碱性受体的刺激作用。他克林治疗可适度和暂时改善Alzheimer氏症患者的认知能力(参阅上文Kasa等)。另一方面，已发现由于他克林对外周乙酰胆碱的刺激作用所引起的胆碱能副作用。这些副作用包括腹绞痛、恶心、呕吐、腹泻、厌食、体重减轻、肌病和抑郁。发现所治疗的约三分之一的患者具有胃肠道副反应。还发现他克林能引起明显的肝毒性，在约30％的患者中发现肝脏转氨酶升高(参阅P.Taylor,“Anticholinergic Agents”，第8章，Goodman and Gilman:ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，1996,161-176页)。他克林的副作用严重地限制了它的临床使用。最近已批准的另一个AChE抑制剂，(R,S)-1-苄基-4-[5,6-二甲氧基-1-(2,3-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐(donepezil)，用于治疗轻至中度Alzheimer氏症(参阅上文P.Kasa等)。未发现该化合物的肝损伤作用，但是它具有与他克林类似的胃肠道副作用，其原因可能是由于副交感作用升高所引起的m3受体的刺激作用。早已发现，因为前额皮质和海马中的毒蕈碱性m1受体似乎为整体，所以通过给予作用为那些毒蕈碱性受体激动剂的药物，可能治愈或至少缓解Alzheimer氏症患者中乙酰胆碱的丢失(参阅J.H.Brown和P.Taylor,“Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists”，第7章，Goodman and Gilman:The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，1996,147页)。迄今认为用于治疗Alzheimer氏症的毒蕈碱性激动剂(被认为是m1选择性激动剂)，如槟榔碱，在临床实验中尚未显示出比AChE抑制剂更大的作用(参阅以上S.V.P.Jones等)。在一项研究(参阅T.Sunderland等，Brain Res.Rev.13,1988,371-389页)中发现槟榔碱没有很大的如对在Alzheimer氏症患者中所经常观察到的行为变化的影响的认知增强作用，如运动活性明显增强、情绪明显提高以及无力症状明显降低。但是，后来发现所假定的m1激动剂对m2和/或m3受体亚型具有弱的部分激动剂选择性(H.Bruner-Osborne等，J.Med.Chem.38,1995,2188-2195页)。如以上表明，推测m2亚型选择性决定这些激动剂的所观察到的心血管作用，如心动过速和心动过缓，认为m3活性是该激动剂胃肠道副反应的主要原因。因此，m2和/或m3活性是迄今治疗Alzheimer氏症所提到的该毒蕈碱性激动剂的主要缺点，其严重限制了该药物的剂量，因此给予患者的一直可能是低于最适剂量。因此，缺乏亚型选择性以及一般所测试的胆碱能化合物的低效力使外周副作用增加，并且由于在脑中弱和/或相反的作用而限制了认知作用。所以，开发对m1亚型具有较高的选择性但对m2和m3亚型具有很小或无活性的化合物是非常有意义的。专利技术概述本专利技术提供具有毒蕈碱性激动剂活性的通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药 其中X1、X2、X3、X4和X5选自C、N和O；k是0或1；t是0、1或2；R1是直或支链的C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8亚烷基、C1-8烷氧基、C1-8杂烷基、C1-8氨基烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基羰基、C1-8羟基烷氧基、C1-8羟基烷基、-SH、C1-8烷硫基、-O-CH2-C5-6芳基、被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基；任选含有1或多个选自N、S和O的杂原子的C5-6芳基或C5-6环烷基；-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR3C(O)NR4R5、-CR3R4、-OC(O)R3、-(O)(CH2)sNR3R4或-(CH2)sNR3R4；其中R3、R4和R5相同或不同，各自独立选自H、C1-6烷基；任选含有1或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；C3-6环烷基；或者R3和R4与N原子(当存在时)一起形成含有5-6个选自C、N、S和O的原子的环结构；s是0-8的整数；A是C5-12芳基或C5-7环烷基，各自任选含有1或多个选自N、S和O的杂原子；R2是H、氨基、羟基、卤素或直或支链的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、-CN、-CF3、-OR3、-COR3、-NO2、-NHR3、-NHC(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR3C(O)NR4R5、-OC(O)R3、-C(O)R3R4、-O(CH2)qNR3、-CNR3R4或-(CH2)qNR3R4本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：＊＊＊ Ⅰ其中Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］和Ｘ↓［５］选自Ｃ、Ｎ和Ｏ；ｋ是０或１；ｔ是０、１或２；Ｒ↓［１］是直或支链的Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［２－８ ］链烯基、Ｃ↓［１－８］链炔基、Ｃ↓［１－８］亚烷基、Ｃ↓［１－８］烷氧基、Ｃ↓［１－８］杂烷基、Ｃ↓［１－８］氨基烷基、Ｃ↓［１－８］卤代烷基、Ｃ↓［１－８］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－８］羟基烷氧基、Ｃ↓［１－８］羟基烷基、－ＳＨ、Ｃ↓［１－８］烷硫基、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｃ↓［５－６］芳基、被Ｃ↓［１－３］烷基或卤素取代的－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［５－６］芳基；任选含有１或多个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的Ｃ↓［５－６］芳基或Ｃ↓［５－６］环烷基；－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－ＮＲ↓［３］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、－ＣＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［３］、－（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［Ｓ］ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］或－（ＣＨ↓［２］）↓［Ｓ］ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］；其中Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］相同或不同，各自独立选自Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基；任选含有１或多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子并且任选被卤素或Ｃ↓［１－６］烷基取代的Ｃ↓［５－６］芳基；Ｃ↓［３－６］环烷基；或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与Ｎ原子（当存在时）一起形成含有５－６个选自Ｃ、Ｎ、Ｓ和Ｏ的原子的环结构；ｓ是０－８的整数；Ａ是Ｃ↓［５－１２］芳基或Ｃ↓［５－７］环烷基，各自任选含有１或多个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子；Ｒ↓［２］是Ｈ、氨基、羟基、卤素或直或支链的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６ ］链烯基、Ｃ↓［２－６］链炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］杂烷基、Ｃ↓［１－６］氨基烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、－ＣＮ、－ＣＦ↓［３］、－ＯＲ↓［３］、－ＣＯＲ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、－ＮＨＲ↓［３］、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↓［３］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］、－ＮＲ↓［３］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［３］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＲ↓［３］、－ＣＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］；其中ｑ是１－６的整数；ｎ是０、１...

【技术特征摘要】
US 1998-3-31 60/0801331．式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药 其中X1、X2、X3、X4和X5选自C、N和O；k是0或1；t是0、1或2；R1是直或支链的C1-8烷基、C2-8链烯基、C1-8链炔基、C1-8亚烷基、C1-8烷氧基、C1-8杂烷基、C1-8氨基烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基羰基、C1-8羟基烷氧基、C1-8羟基烷基、-SH、C1-8烷硫基、-O-CH2-C5-6芳基、被C1-3烷基或卤素取代的-C(O)-C5-6芳基；任选含有1或多个选自N、S和O的杂原子的C5-6芳基或C5-6环烷基；-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR3C(O)NR4R5、-CR3R4、-OC(O)R3、-(O)(CH2)sNR3R4或-(CH2)sNR3R4；其中R3、R4和R5相同或不同，各自独立选自H、C1-6烷基；任选含有1或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被卤素或C1-6烷基取代的C5-6芳基；C3-6环烷基；或者R3和R4与N原子(当存在时)一起形成含有5-6个选自C、N、S和O的原子的环结构；s是0-8的整数；A是C5-12芳基或C5-7环烷基，各自任选含有1或多个选自N、S和O的杂原子；R2是H、氨基、羟基、卤素或直或支链的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、-CN、-CF3、-OR3、-COR3、-NO2、-NHR3、-NHC(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR3C(O)NR4R5、-OC(O)R3、-C(O)R3R4、-O(CH2)qNR3、-CNR3R4或-(CH2)qNR3R4；其中q是1-6的整数；n是0、1、2、3或4，当n＞1时，R2可以相同或不同；p是0或1-5的整数；Y是O、S、CHOH、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)-、-OC(O)-、NR7或-CH=N-，R7是H或C1-4烷基；或不存在；Z是CR8R9，其中R8和R9独立选自H和直或支链的C1-8烷基；条件是当-(CH2)p-Y-是-(CH2)3-C(O)-或-(CH2)3-S-；并且X1-X5都是C时，-A-(R2)n和R1不一起分别是邻甲基苯基和正丁基；苯基和正丁基；或对氟苯基和-O-(CH2)2CH3。2．权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中X1、X2、X3、X4和X5是C；或者X1、X2、X3、X4或X5其中之一是O或N，而其余的是C；k是0或1；t是1；R1是直或支链的C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C1-8亚烷基、C1-8烷氧基、C1-8氨基烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基羰基、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR3C(O)NR4R5、-OC(O)R3或-(CH2)sNR3R4；其中R3、R4和R5相同或不同，各自独立选自H和C1-6烷基；s是1-8的整数；n是1、2或3；以及A是苯基或萘基；其中R2是直或支链的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基羰基、-CN、-CF3、-OH、-COR3、-NHR3、-NHC(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR3C(O)NR4R5、-OC(O)R3或-(CH2)qNR3R4；其中q是1-6的整数；或者A是含有1或多个选自N、S和O的杂原子的芳基；R2是H、卤素、直或支链的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基羰基、-CN、-CF3、-OH、-COR3、-NHR3、-NHC(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR3C(O)NR4R5、-OC(O)R3或-(CH2)qNR3R4。3．权利要求1或2的化合物，其中p是3。4．权利要求1或2的化合物，其中k是0。5．权利要求1的化合物6．权利要求5的化合物7．权利要求6的化合物，其中t是1并且Y是-C(O)-、-NHC(O)-、S、O或-OC(O)-。8．权利要求7的化合物，其中X3是C。9．权利要求8的化合物，其中R1是烷基。10．权利要求9的化合物，其中R2是烷基、氨基烷基、烷氧基或羟基。11．权利要求10的化合物，其中p是3。12．权利要求11的化合物，其中R1是C2-8烷基，R2是甲基、羟基或烷氧基。13．权利要求12的化合物，其中Y是-C(O)-或O。14．权利要求9的化合物，其中R2是卤素。15．权利要求6的化合物，其中t是0。16．权利要求8的化合物，其中R1是烷氧基。17．权利要求8的化合物，其中R1是苄基或苯基。18．权利要求7的化合物，其中X3是N。19．权利要求18的化合物，其中R1是烷基或烷氧基。20．权利要求18的化合物，其中R1是苄基或苯基。21．权利要求19的化合物，其中R2是烷基或烷氧基。22．权利要求20的化合物，其中R2是烷基或烷氧基。23．权利要求7的化合物，其中X3是O。24．权利要求23的化合物，其中R1是烷基。25．权利要求24的化合物，其中R2是烷基或烷氧基。26．权利要求24的化合物，其中R2是卤素。27．权利要求5的化合物28．权利要求27的化合物，其中Y是-C(O)-、-NHC(O)-、S、O或-OC(O)-。29．权利要求28的化合物，其中X3是C。30．权利要求29的化合物，其中R1是烷基。31．权利要求30的化合物，其中R2是烷基、氨基烷基、烷氧基或羟基。32．权利要求31的化合物，其中p是3。33．权利要求32的化合物，其中R1是C2-8烷基，R2是甲基、羟基或烷氧基。34．权利要求33的化合物，其中Y是-C(O)-或O。35．权利要求30的化合物，其中R2是卤素。36．权利要求27的化合物，其中t是0。37．权利要求29的化合物，其中R1是烷氧基。38．权利要求29的化合物，其中R1是苄基或苯基。39．权利要求28的化合物，其中X3是N。40．权利要求39的化合物，其中R1是烷基或烷氧基。41．权利要求39的化合物，其中R1是苄基或苯基。42．权利要求40的化合物，其中R2是烷基或烷氧基。43．权利要求41的化合物，其中R2是烷基或烷氧基。44．权利要求28的化合物，其中X3是O。45．权利要求44的化合物，其中R1是烷基。46．权利要求45的化合物，其中R2是烷基或烷氧基。47．权利要求45的化合物，其中R2是卤素。48．激动毒蕈碱性受体的方法，它包括使该受体与有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：MR布兰恩，T梅斯尔，EA库里尔，KL杜根托，M弗里伯格，N斯克杰尔贝克，T斯帕丁格，
申请(专利权)人：阿卡蒂亚药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]