4-苄基哌啶烷基亚砜杂环及其作为亚型选择性NMDA受体拮抗剂的应用制造技术

本发明专利技术公开了新的４－苄基哌啶烷基亚砜杂环以及它们作为亚型选择性ＮＭＤＡ受体拮抗剂，尤其是用于治疗帕金森氏病的用途，最优选将其与左旋多巴相结合。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及4-苄基哌啶烷基亚砜杂环。作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚型的拮抗剂的本专利技术的化合物具有选择性活性。本专利技术还涉及4-苄基哌啶烷基亚砜杂环作为神经保护剂的应用，用于治疗下列适应症，例如中风、脑缺血、中枢神经系统损伤、视网膜黄斑萎缩和其它视网膜变性疾病、低血糖、焦虑、精神病、哮喘、青光眼、CMV视网膜炎、尿失禁、耳鸣、氨基糖甙类抗生素引发的听觉损失、痉挛、偏头痛、慢性疼痛、抑郁、阿片样物质的耐受或脱瘾，或者神经变性疾病，如山黧豆中毒、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和杭廷顿氏舞蹈病。本专利技术组合物的尤其优选的应用是治疗帕金森氏病。PCT国际申请WO 97/23216中描述了用作亚型选择性NMDA受体拮抗剂的4-苄基哌啶类似物。但没有描述具有亚砜官能团的哌啶类似物。美国专利US5698553中也描述了下式的苄基哌啶衍生物及其盐 其中R1是H、Hal或硝基，R2是哌啶环的2、3或4位的苄基，所述苄基是未取代的或者在芳环部分被Hal取代，条件是R2≠4-苄基，即R2不位于哌啶环的4位，如果X是-CO-，则Y和Z都是-CH2并且R1是H，R3是H或A，X是-O-、-S-、-NH-、-CO-或-SO2-，Y是-CH2-、-O-、-S-、-NH-，或者如果X是-CO-并且Z是-NH-或-NA-，则它是-CO-，Z是-CH2-、-C(A)2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CO-、-NH-、-NA-、-O-、-S-或一个键，其中X-Y或Y-Z不是-O-O-、-S-S-、-NH-O-、-O-NH-、-NH-NH-、-O-S-或-S-O-，A是具有1-6个碳原子的烷基，B是O或者H和OH二者，即H和OH与和B相连的碳原子一起形成 Hal是F、Cl、Br或I并且n是0、1或2。所述化合物用于治疗脑血管疾病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或杭廷顿氏舞蹈病，脑缺血或脑栓塞。但并未表现出亚型选择性，并且也未建议或描述具有亚砜官能团的哌啶类似物。据认为，阻断NMDA受体的兴奋性氨基酸受体拮抗剂可用于治疗疾病。NMDA受体与兴奋毒性现象密切相关，该现象可能是数种神经病的关键的决定性结果。已知对阻断NMDA受体敏感的疾病包括急性脑缺血(例如，中风或脑损伤)、肌肉痉挛、惊厥性疾病、神经性疼痛和焦虑，这些疾病可能是慢性神经变性疾病，例如帕金森氏病[T.Klockgether,L.Turski,Ann.Neurol.34,585-593(1993)]、与人免疫缺陷病毒(HIV)有关的神经元损伤、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默氏病[P.T.Francis,N.R.Sims,A.W.Procter,D.M.Bowen,J.Neurochem.60(5),1589-1604(1993)]和杭廷顿氏舞蹈症[参见S.Lipton,TINS 16(12),527-532(1993)；S.A.Lipton,P.A.Rosenberg,New Eng.J.Med.330(9),613-522(1994)；及C.F.Bigge,Biochem.Pharmacol.45,1547-1561(1993)和其中引述的参考文献]的主要起因。NMDA受体拮抗剂还用于防止对阿片止痛产生的耐受性或有助于控制成瘾药物戒断症状(欧洲专利申请488959A)。1991年在Nakanishi实验室表达克隆了第一种NMDA受体亚基，NMDAR1(NR1)，这提供了对NMDA受体分子结构的最初观察[Nature354,31-37(1991)]。还存在数种其它结构相关的亚基(NMDAR2A至NMDAR2D)，它们在异数配合体中结合NR1形成该受体的功能性离子通道复合物[Annu.Rev.Neurosci.17,31-108(1994)]。NMDA受体的分子异质性暗示了具有亚型选择性药理活性的物质的潜力。在非洲爪蟾的卵母细胞中表达的重组同数NR1受体中可观察到天然NMDA受体的许多特性。这些特性通过NR2亚基被改变。已通过电压钳记录对非洲爪蟾的卵母细胞中表达的重组NMDA受体进行了研究，对编码NMDA受体亚基的mRNAs的发育性和区域性表达也进行了同样的研究。采用电生理分析确定化合物对非洲爪蟾的卵母细胞中表达的NMDA受体的作用性质。分析了化合物对相应于三种推定的NMDA受体亚型的克隆大鼠的NMDA受体四种亚型结合体的作用[Moriyoshi等，Nature1991,354,31-37；Monyer等，Science 1992,256,1217-1221；Kutsuwada等，Nature 1992,358,36-41；Sugihara等，Biochem.Biophys Res.Commun.1992,185,826-832]。具有提高的亚型选择性的新的4-苄基哌啶是非常令人想望的，它们尤其可用于治疗帕金森氏病。本专利技术涉及新的式(Ⅰ)表示的4-苄基哌啶烷基亚砜杂环 或其立体异构体或可药用盐，其中R和R’独立地选自氢、羟基、烷基、卤素、硝基、氰基、羧醛、醛胺(aldehyde amine)、低级烷氧羰基甲基、羟基低级烷基、氨基羰基甲基、肼基羰基甲基、乙酰氨基、芳基、芳烷基、氨基、卤代烷基、低级烷基氨基或低级烷氧基；R”和R_独立地选自氢、羟基、烷基、卤素、氨基、卤代烷基、低级烷基氨基或低级烷氧基；X是氢或羟基；Z是-CH2-或 n是2-4；并且Y是O、NH或S。本专利技术的化合物包括其立体异构体，例如对映体以及外消旋混合物。本专利技术的特别优选的对映体是(+)-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮。可药用加成盐的实例包括无机酸和有机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、草酸盐和乙酸盐。卤素是氟、氯、溴或碘；优选氟、氯和溴。烷基是指1-6个碳原子的直链或支链烷基或者3-7个碳原子的环烷基，包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。芳基是指被取代的或未取代的单环或双环芳香碳环环系，例如，但不限于苯基或萘基等。芳烷基是指被本文定义的任何芳基取代的本文定义的任何烷基。卤代烷基是指被一个或多个本文定义的卤素取代的本文定义的任何烷基。低级烷基氨基是指被氨基取代的本文定义的任何烷基。低级烷氧基是指包含本文定义的烷基的烷氧基。本专利技术还涉及含有有效治疗对选择性阻断NMDA受体亚型敏感的神经变性疾病或脑血管疾病量的本专利技术化合物和可药用载体的药物组合物。对这类治疗敏感的疾病的实例包括由脑损伤引起的脑缺血、中风、低血糖、心脏病发作和外科手术；焦虑性-精神病、精神分裂症；青光眼；CMV视网膜炎；抗生素引发的听觉损失；哮喘；尿失禁；阿片样物质的耐受或脱瘾；和慢性神经变性疾病，例如杭廷顿氏病、ALS、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。本专利技术的药物组合物还可用作镇痛剂或用于治疗痉挛，如癫痫或偏头痛。本专利技术的药物组合物可用于治疗耳科疾病，包括，例如耳鸣、氨基糖甙类抗生素引发的听觉损失和声音引发的听觉损失。眼科疾病，例如青光眼、CMV视网膜炎、与年龄有关的视网膜黄斑变性(AMD)，本专利技术的药物组合物也可治疗其本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）表示的化合物，＊＊＊或其立体异构体或可药用盐，其中Ｒ和Ｒ’独立地选自氢、羟基、烷基、卤素、硝基、氰基、羧醛、醛胺、低级烷氧羰基甲基、羟基低级烷基、氨基羰基甲基、肼基羰基甲基、乙酰氨基、芳基、芳烷基、氨基、卤代烷基、低级烷基氨 基或低级烷氧基；Ｒ”和Ｒ”’独立地选自氢、羟基、烷基、卤素、氨基、卤代烷基、低级烷基氨基或低级烷氧基；Ｘ是氢或羟基；Ｚ是－ＣＨ↓［２］－或－＊－；ｎ是２－４；并且Ｙ是Ｏ、ＮＨ或Ｓ。

【技术特征摘要】
US 1998-6-26 60/090,9141.式(Ⅰ)表示的化合物， 或其立体异构体或可药用盐，其中R和R’独立地选自氢、羟基、烷基、卤素、硝基、氰基、羧醛、醛胺、低级烷氧羰基甲基、羟基低级烷基、氨基羰基甲基、肼基羰基甲基、乙酰氨基、芳基、芳烷基、氨基、卤代烷基、低级烷基氨基或低级烷氧基；R”和R_独立地选自氢、羟基、烷基、卤素、氨基、卤代烷基、低级烷基氨基或低级烷氧基；X是氢或羟基；Z是-CH2-或 n是2-4；并且Y是O、NH或S。2.权利要求1的化合物，其中Z是-CH2-，R”是氢并且R_是氢。3.权利要求2的化合物，其中R’是氢并且X是氢。4.权利要求3的化合物，其中R选自氢、氟、氯、溴和烷基。5.权利要求4的化合物，其中n是2。6.权利要求5的化合物，其中Y是O。7.权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自6-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)乙亚磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-甲氧基苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(3,4-二氯苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)乙亚磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-苯甲酰基哌啶-1-)-乙亚磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,3-二氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,4-二氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,6-二氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,4-二氯苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；N-(4-{1-[2-(2-氧代-2,3-二氢苯并噁唑-6-亚磺酰基)乙基]哌啶-4-基甲基}苯基)乙酰胺；6-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)乙亚磺酰基]-5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮；5-氯-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；(+)-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；(-)-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮和它们的可药用盐。8.权利要求1的化合物，其中所述化合物是6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮或其可药用盐。9.6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁...

【专利技术属性】
技术研发人员：JL赖特，SR凯斯坦，RB尤帕萨尼，NC兰，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯公司，科森赛斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]