新的取代酰胺、其制备以及应用制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）半胱氨酸蛋白酶抑制剂，其中Ａ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｒ↑［１］，其中Ｒ↑［１］可以是吡咯烷、吗啉、哌啶、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］和式（ａ），且ｐ可以是１或２；Ｂ可以是取代的苯基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基；Ｄ是一个键、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－；Ｒ↑［２］是氯、溴、氟、烷基、ＮＨ－ＣＯ烷基、ＮＨＳＯ↓［２］烷基、ＮＯ↓［２］、－Ｏ－烷基和ＮＨ↓［２］；Ｒ↑［３］是可携带取代的苯基环，吲哚基环和环己基环的烷基；Ｙ是苯基、吡啶、嘧啶和吡嗪；Ｒ↑［４］是氢、ＣＯＯＲ↑［９］、和ＣＯ－Ｚ，其中之是ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］和式（ｂ）；ｎ是０、１或２，且ｍ是０、１、２、３或４。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新的取代酰胺、其制备以及应用本专利技术涉及新的酰胺，所述化合物是酶抑制剂，尤其是半胱氨酸蛋白酶例如钙蛋白酶(calpain)(即钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)及其同工酶和组织蛋白酶例如组织蛋白酶B和L的抑制剂。钙蛋白酶是属于半胱氨酸蛋白酶类的细胞内蛋白水解酶，并存在于多种细胞内。钙蛋白酶是由钙浓度增加而激活的，其分为由μ摩尔级浓度钙离子激活的钙蛋白酶I或μ-钙蛋白酶和由毫摩尔级浓度钙离子激活的钙蛋白酶II或m-钙蛋白酶(P.Johnson，Int.J.Bioehem.1990，22(8)，811-22)。现在有人提出还存在其它钙蛋白酶同工酶的假说(K.Suzuki等人，Biol.Chem.Hoppe-Seyler，1995，376(9)，523-9)。有人怀疑钙蛋白酶在多种生理过程中起重要作用。这些作用包括裂解调控蛋白例如蛋白激酶C、细胞骨架蛋白例如MAP2和血影蛋白、肌肉蛋白、类风湿性关节炎中的蛋白降解、血小板活化中的蛋白、神经肽代谢、有丝分裂中的蛋白、以及在M.J.Barrett等人，Life Sci.1991，48，1659-69和K.K.Wang等人，Trends in Pharmacol.Sci.，1994，15，412-9中列出的蛋白。已经在多种病生理过程中检测到了钙蛋白酶水平增高，例如：心脏局部缺血(例如心肌梗塞)、肾局部缺血或中枢神经系统局部缺血(例如中风)、炎症、肌肉营养不良、眼睛内障、中枢神经系统损伤(例如创伤)、阿尔茨海默氏病等(参见上述K.K.Wang的文献)。人们怀疑这些疾病与细胞内钙水平持续增高有关。钙水平持续增高导致钙依赖性过程被过度激活，从而不再受生理调控的支配。因此，钙蛋白酶过度活化也可能引起病生理过程。所以有人提出钙蛋白酶抑制剂可用于治疗这些疾病的假说。各种研究证实了这个假说。Seung-Chyul Hong等人，Stroke 1994，25(3)，663-9和R.T.Bartus等人，Neurological Res.1995，17，249-58表明了钙蛋白酶抑制剂在急性神经变性疾病或局部缺血例如中风后发生的局部缺血中的神经保护作用。同样，实验性脑损伤后，钙蛋白酶抑制剂改善了记忆力缺陷以及所发生的神经运动障碍的恢复(K.E.-->Saatman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996，93，3428-3433)。C.L.Edelstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，7662-6发现了钙蛋白酶抑制剂对由于氧不足导致的肾损伤的保护作用。Yoshida，Ken Ischi等人，Jap.Circ.J.1995，59(1)40-8能表明钙蛋白酶抑制剂对由局部缺血或再灌注引起的心脏损害的有利作用。因为钙蛋白酶抑制剂抑制β-AP4蛋白的释放，所以有人提出其在治疗阿尔茨海默氏病中的潜在应用(J.Higaki等人，Neuron，1995，14，651-59)。钙蛋白酶抑制剂还抑制白细胞介素-1α的释放(N.Watanabe等人，Cytokine 1994，6(6)，597-601)。此外，还发现钙蛋白酶抑制剂具有对肿瘤细胞的细胞毒性作用(E.Shiba等人，20thMeeting Int.Ass.Breast Cancer Res.，Sendai Jp，1994，25-28Sept.，Int.J.Oncol.5(Suppl.)，1994，381)。K.K.Wang，Trendsin Pharmacol.Sci.，1994，15，412-8中列出了钙蛋白酶抑制剂的其它可能应用。文献中已经描述过钙蛋白酶抑制剂。然而，这些抑制剂主要是不可逆抑制剂或肽类抑制剂。不可逆抑制剂通常是烷基化物质，其缺点是在生物体内非选择性地反应，或者不稳定。因此这些抑制剂通常会表现出不利的副作用、例如毒性，从而限制了其应用或者根本不可使用。不可逆抑制剂包括例如环氧化物E64(E.B.McGowan等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1989，158，432-5)、α-卤代酮(H.Angliker等人，J.Med.Chem.1992，35，216-20)或二硫化物(R.Matsueda等人，Chem.Lett.1990，191-194)。在半胱氨酸蛋白酶例如钙蛋白酶的已知可逆抑制剂中，有很多是肽醛，尤其是二肽和三肽醛，例如Z-Val-Phe-H(MDL 28170)(S.Mehdi，Trends in Biol.Sci.1991，16，150-3)。在生理条件下，肽醛的缺点是，由于具有高度反应性，它们通常是不稳定的，可迅速代谢，并且倾向于参与可能引起毒性作用的非特异性反应(J.A.Fehrentz和B.Castro，Synthesis 1983，676-78)。JP 08183771(CA 1996，605307)和EP 520336描述了衍生自4-哌啶酰基酰胺类和1-羰基-4-哌啶酰基酰胺类、并且是钙蛋白酶抑制剂的醛类化合物。然而，在本申请中要求保护的、并且衍生自具有杂芳族取代基的通式I酰胺的醛类化合物在现有技术中没有被公开过。-->肽酮衍生物也是半胱氨酸蛋白酶抑制剂、尤其是钙蛋白酶抑制剂。例如，已知其中酮基是由吸电子基团例如CF3活化的酮衍生物是丝氨酸蛋白酶抑制剂。对于半胱氨酸蛋白酶，具有通过CF3或类似基团活化的酮的衍生物有很小活性或没有任何活性(M.R.Angelastro等人，J.Med.Chem.1990，33，11-13)。令人惊奇的是，迄今为止，人们发现只有其中一方面α-位离去基团引起不可逆抑制作用、并且另一方面羧酸衍生物活化酮基的酮衍生物是有效的钙蛋白酶抑制剂(参见上述M.R.Angelastro等人的文献；WO92/11850；WO92/12140；WO94/00095和WO95/00535)。然而，迄今为止，据报道只有这些酮基酰胺和酮基酯的肽衍生物是有效的(Zhaozhao Li等人，J.Med.Chem.1993，36，3472-80；S.L.Harbenson等人，J.Med.Chem.1994，37，2918-29，以及上述M.R.Angelastro等人的文献)。酮基苯甲酰胺已经在文献中公开过。因此，WO 91/09801、WO94/00095和WO 92/11850中已经描述了酮基酯PhCO-Abu-COOCH2CH3。然而，在M.R.Angelastro等人.，J.Med.Chem.1990，33，11-13中，发现类似的苯基衍生物Ph-CONH-CH(CH2Ph)-CO-COCOOCH3仅是弱的钙蛋白酶抑制剂。J.P.Burkhardt，Tetrahedron Lett.，1988，3433-36中也描述了该衍生物。然而，鉴于此迄今为止，人们从来没有研究过取代苯甲酰胺的重要性。在很多治疗中，例如中风的治疗中，活性组分是静脉内给药的，例如以输液形式给药。鉴于此，需要提供在水中具有适当溶解度的钙蛋白酶抑制剂来制备输液。然而，许多现有技术中的钙蛋白酶抑制剂的缺点是在水中的溶解度很小或根本不溶解，因此不适于静脉内给药。这种活性物质只能与可促进其在水中溶解的辅助物质一起给药(参见R.本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ酰胺、其互变异构体、可能的对映异构体和非对映异构体、Ｅ型和Ｚ型异构体、以及可能的生理可接受盐，＊＊＊其中各变量具有下述含义：Ａ代表－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｒ↑［１］，其中Ｒ↑［１］可以是吡咯烷、吗啉、六氢氮杂＊、哌啶、－ ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］和＊＊＊其中所述环状胺可被１个或２个Ｒ↑［１５］取代，Ｒ↑［１５］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基和苯基，且Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可分别独立地为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［４］－烷基、环己基、环戊基、ＣＨ↓［２］Ｐｈ、Ｐｈ、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｐｈ，其中所述苯基环可被Ｒ↑［６］取代，且ｐ可以是１和２，Ｂ可以是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，其中所述环可被最高达２个Ｒ↑［８］取代，并且Ａ和 Ｂ也可一起形成＊＊＊其中Ｒ↑［１６］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基和（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］－苯基，该苯基环可被最多２个Ｒ↑［６］取代，Ｄ可以是一个键、－（ＣＨ↓［２］）↓［０－２］－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［０－２］、－ （ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－，Ｒ↑［２］是氯、溴、氟、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基、ＮＨＣＯ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、ＮＨＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、ＮＯ↓［２］、－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ４］－烷基和ＮＨ↓［２］，Ｒ↑［３］是直链或支链－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，该烷基可携带ＳＣＨ↓［３］、苯基环、咪唑基环、吲哚基环和环戊基、环庚基或环己基环，所述环可被最多２个Ｒ↑［８］取代，其中Ｒ↑［８］是氢、直链或支链Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［４］－烷基、－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、ＮＨＣＯ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、－ＮＨＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、和－ＳＯ↓［２］－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，Ｙ是苯基、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪，Ｒ↑［４］是氢、ＣＯＯＲ↑［９］、和ＣＯ－Ｚ，其中Ｚ是ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］和＊＊＊Ｒ↑［９］是氢、可被苯基环 取代的直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基，其中该苯基环可被１个或２个Ｒ↑［１２］取代，Ｒ↑［１０］是氢、可被苯基环和＊＊＊...

【技术特征摘要】
DE 1998-4-20 19818615.01.式I酰胺、其互变异构体、可能的对映异构体和非对映异构体、E型和Z型异构体、以及可能的生理可接受盐，其中各变量具有下述含义：A代表-(CH2)p-R1，其中R1可以是吡咯烷、吗啉、六氢氮杂、哌啶、-NR5R6和其中所述环状胺可被1个或2个R15取代，R15是氢、C1-C6-烷基、O-C1-C4-烷基和苯基，且R5、R6和R7可分别独立地为氢、C1-C4-烷基、环己基、环戊基、CH2Ph、Ph、CH2CH2Ph，其中所述苯基环可被R6取代，且p可以是1和2，B可以是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，其中所述环可被最高达2个R8取代，并且A和B也可一起形成其中R16是氢、C1-C6-烷基和(CH2)1-4-苯基，该苯基环可被最多2个R6取代，D可以是一个键、-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2、-(CH2)m-、-CH＝CH-、-C≡C-，R2是氯、溴、氟、C1-C6-烷基、NHCO-C1-C4-烷基、NHSO2-C1-C4-烷基、NO2、-O-C1-C4-烷基和NH2，R3是直链或支链-C1-C6-烷基，该烷基可携带SCH3、苯基环、咪唑基环、吲哚基环和环戊基、环庚基或环己基环，所述环可被最多2个R8取代，其中R8是氢、直链或支链C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、NHCO-C1-C4-烷基、-NHSO2-C1-C4-烷基、和-SO2-C1-C4-烷基，Y是苯基、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪，R4是氢、COOR9、和CO-Z，其中Z是NR10R11和R9是氢、可被苯基环取代的直链或支链C1-C6-烷基，其中该苯基环可被1个或2个R12取代，R10是氢、可被苯基环和取代的直链或支链C1-C6-烷基，其中该苯基环可被1个或2个R12取代，R11是氢、可被苯基环取代的直链或支链C1-C6-烷基，其中该苯基环可带有R9基团，R12可以是氢、支链或直链C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、COOH、COO-C1-C4-烷基、-NHCO-C1-C4-烷基、-NHCO-苯基、-NHSO2-C1-C4-烷基、-NHSO2-苯基、-SO2-C1-C4-烷基、和-SO2-苯基，R13是氢、可被苯基环取代的直链或支链C1-C6-烷基，其中该苯基环可被1个或2个R12取代，R14是氢、可被苯基环取代的直链或支链C1-C6-烷基，其中该苯基环可被1个或2个R12取代，n是0、1或2，且m和q分别独立地为0、1、2、3或4。2.权利要求1的式I酰胺，其中A代表-CH2-R1，B是苯基，D是-CH＝CH-，R2是氢，R3是苄基、CH2-CH3、CH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：W卢比施，A梅勒，HJ特雷贝尔，M克诺普，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]