噻吩并吡啶化合物,它们的制备方法和用途技术

本发明专利技术的化合物具有杰出的促性腺素释放激素拮抗活性，用于预防或治疗与性激素有关疾病，例如与性激素有关的癌症（例如前列腺癌、子宫癌、乳腺癌、脑垂体肿瘤等）、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位、性早熟、经闭综合症、多腔卵巢综合症、丘疹等，或作为妊娠调节剂（例如避孕药）、不育症治疗剂或月经调节剂。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
噻吩并吡啶化合物，它们的制备方法和用途
本专利技术涉及显示促性腺素释放素(GnRH)拮抗活性的噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物，它们的制备方法和用途。
技术介绍
垂体前叶激素的分泌由每个目标器官分泌的外周激素和丘脑下部分泌的分泌促进或分泌抑制激素调节，丘脑下部位于垂体前叶上部的中心，在本说明书中这组激素通常称为下丘脑激素。至今已识别了九种下丘脑激素，例如促甲状腺激素释放激素(TRH)，和促性腺素释放激素[GnRH，也称为促黄体激素释放激素(LH-RH)]等。人们推测这些下丘脑激素经假定存在于垂体前叶的受体显示其激素作用等，对这些激素，包括人体的受体基因特异性的分析正在进行。因此，特殊地和选择性地作用于这些受体的拮抗剂或激动剂将调节下丘脑激素的作用，因而调节垂体前叶激素的分泌。结果，该拮抗剂或激动剂被预期用于预防或治疗与这些垂体前叶激素有关的疾病。具有GnRH拮抗活性的已知化合物包括GnRH衍生的线性肽(USP5140009和USP5171835)、环状六肽衍生物(JP-A-61-191698)、双环肽衍生物[Journal of Medicinal Chenisty,36卷，3265-3273页(1993)]等。具有GnRH拮抗活性的非肽化合物包括在WO95/28405、WO97/14697、WO97/14682、WO97/41126等中描述。肽化合物在口服吸收能力、剂量形式、剂量体积、药物稳定性、延迟作用、代谢稳定性等方面存在许多需要解决的问题。现对于口服GnRH拮抗剂，尤其是基于非肽化合物的拮抗剂存在强烈需求，所述化合物应对与激素有关的癌症，例如前列腺癌、子宫内膜异位、性早熟等显示优良的治疗效果，不显示短暂垂体促性腺素作用(急性作用)。附图的简要说明附图1用图表示阉割的猴子在口服给药如下实施例1-2的化合物后抑制血浆LH浓度的改善效果，其中…■…表示对照组(1)(赋形剂)，…◆…表示对照组(2)(赋形剂)，…□…表示对照组(3)(赋形剂)，-△-表示化合物(1)[试验动-->物给药实施例1-2的化合物]和-▲-表示化合物(2)[试验动物给药实施例1-2的化合物]。专利技术说明本专利技术人制备了许多噻吩并吡啶衍生物，研究它们的作用，发现某些化合物具有优良的GnRH拮抗活性。基于该发现本专利技术人进行进一步研究，完成了本专利技术。因此，本专利技术涉及：[1]下式(Ⅰ)的化合物或其盐：其中R1表示可以被取代的C1-7烷基、可以被取代的C3-7环烷基、可以被取代的C1-6烷氧基氨基或可以被取代的羟基氨基；和R2表示可以被取代的C1-7烷基或可以被取代的苯基；当R1是未取代的C1-7烷基时，则R2是取代的C1-7烷基或取代的苯基[下文有时简称为化合物(Ⅰ)]；[2]上述(1)的化合物或其盐，其中R1是(1)可以被1-5个取代基取代的C1-7烷基，所述取代基选自(ⅰ)羟基、(ⅱ)C1-7酰氧基、(ⅲ)可以被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自C1-6烷氧羰基、苄氧羰基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基和C1-3烷基、(ⅳ)可以被1-3个取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基选自C3-7环烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅴ)C1-6烷氧羰基，(2)可以被1-3个取代基取代的C3-7环烷基，所述取代基选自(ⅰ)羟基、-->(ⅱ)C1-7酰氧基、(ⅲ)可以被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自C1-6烷氧羰基、苄氧羰基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基和C1-3烷基、(ⅳ)可以被1-3个取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基选自C3-7环烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅴ)C1-6烷氧羰基，(3)可以被1-5个取代基取代的C1-6烷氧基氨基，所述取代基选自(ⅰ)羟基、(ⅱ)C1-7酰氧基、(ⅲ)可以被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自C1-6烷氧羰基、苄氧羰基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基和C1-2烷基、(ⅳ)可以被1-3个取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基选自C3-7环烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅴ)C1-6烷氧羰基，或(4)可以被1或2个取代基取代的羟基氨基，所述取代基选自(ⅰ)C1-7酰氧基、(ⅱ)可以被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自C1-6烷氧羰基、苄氧羰基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基和C1-3烷基、(ⅲ)可以被1-3个取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基选自C3-7环烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅳ)C1-6烷基，和R2是(1)可以被1-5个取代基取代的C1-7烷基，所述取代基选自(ⅰ)羟基、(ⅱ)C1-7酰氧基、(ⅲ)可以被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自C1-6烷氧羰基、苄氧羰基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基和C1-3烷基、(ⅳ)可以被1-3个取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基选自C3-7环烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅴ)C1-6烷氧羰基，或(2)可以被1-5个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基；[3]上述(1)的化合物或其盐，其中R1是可以被取代的C1-7烷基或可以被取代的C3-7环烷基；[4]上述(1)的化合物或其盐，其中R1是取代的支链C3-7烷基或取代的C3-7环烷基；[5]上述(1)的化合物或其盐，其中R1是羟基取代的C1-7烷基或羟基取代的C3-7环烷基；[6]上述(1)的化合物或其盐，其中R1是取代的C3-7环烷基；[7]上述(1)的化合物或其盐，其中R1是可被羟基取代的环丙基；[8]上述(1)的化合物或其盐，其中R2是可以被取代的支链C3-7烷基；[9]上述(1)的化合物或其盐，其中R2是可以被取代的苯基；-->[10]上述(1)的化合物或其盐，其中R2是苯基；[11]上述(1)的化合物或其盐，其中R1是C3-7环烷基和R2是C1-6烷基；[12]上述(1)的化合物或其盐，其中R1是(1)1或2个羟基取代的C1-4烷基，(2)羟基取代的C3-7环烷基，或(3)C1-3烷氧基氨基；和R2是异丙基或苯基；[13]上述(1)的化合物或其盐，其中R1是(1)可以被1或2个取代基取代的C1-7烷基，所述取代基选自羟基、C1-3烷基羰氧基、氨基、苄氧基羰基氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷氧基或C1-3烷氧羰基，(2)可以被羟基或C1-3烷基羰氧基取代的C3-7环烷基，或(3)C1-3烷氧基氨基；和R2是(1)可以被羟基取代的异丙基或(2)苯基；[14]3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-4,7-二氢-5-异丁酰基-7-(2,6-二氟苄基)-2-(4-环丙烷羰基氨基苯基)-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶或其盐；[15]3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-4,7-二氢-5-异丁酰基-7-(2,6-二氟苄基)-2-[4-(3-羟基-2-甲基丙酰基氨基)苯基]-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶或其盐；[16]3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-4,7-二氢-5-异丁酰基-7-(2,6-二氟苄基)-2-[4-[(1-羟基环丙基)羰基氨基]苯基]-4-氧代噻吩并[2,3-b]吡啶或其盐；[17]3-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-5-苯甲酰基-7-(2,6-二氟苄基)-4,7-二氢-2-[4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其盐：＊＊＊其中Ｒ↑［１］表示可以被取代的Ｃ↓［１－７］烷基、可以被取代的Ｃ↓［３－７］环烷基、可以被取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基氨基或可以被取代的羟基氨基；和Ｒ↑［２］表示可以被取代的Ｃ↓［１－７］烷基或可以被 取代的苯基；当Ｒ↑［１］是未取代的Ｃ↓［１－７］烷基时，则Ｒ↑［２］是取代的Ｃ↓［１－７］烷基或取代的苯基。

【技术特征摘要】
JP 1998-6-26 181263/98;JP 1998-11-24 333004/981．下式的化合物或其盐：其中R1表示可以被取代的C1-7烷基、可以被取代的C3-7环烷基、可以被取代的C1-6烷氧基氨基或可以被取代的羟基氨基；和R2表示可以被取代的C1-7烷基或可以被取代的苯基；当R1是未取代的C1-7烷基时，则R2是取代的C1-7烷基或取代的苯基。2．权利要求1的化合物或其盐，其中R1是(1)可以被1-5个取代基取代的C1-7烷基，所述取代基选自(ⅰ)羟基、(ⅱ)C1-7酰氧基、(ⅲ)可以被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自C1-6烷氧羰基、苄氧羰基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基和C1-3烷基、(ⅳ)可以被1-3个取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基选自C3-7环烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅴ)C1-6烷氧羰基，(2)可以被1-3个取代基取代的C3-7环烷基，所述取代基选自(ⅰ)羟基、(ⅱ)C1-7酰氧基、(ⅲ)可以被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自C1-6烷氧羰基、苄氧羰基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基和C1-3烷基、(ⅳ)可以被1-3个取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基选自C3-7环烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅴ)C1-6烷氧羰基，(3)可以被1-5个取代基取代的C1-6烷氧基氨基，所述取代基选自(ⅰ)羟基、(ⅱ)C1-7酰氧基、(ⅲ)可以被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自C1-6烷氧羰基、苄氧羰基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基和C1-3烷基、(ⅳ)可以被1-3个取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基选自C3-7环烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅴ)C1-6烷氧羰基，或(4)可以被1或2个取代基取代的羟基氨基，所述取代基选自(ⅰ)C1-7酰氧基、(ⅱ)可以被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自C1-6烷氧羰基、苄氧羰基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基和C1-3烷基、(ⅲ)可以被1-3个取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基选自C3-7环烷氧羰基和C1-3烷氧基和(ⅳ)C1-6烷基，和R2是(1)可以被1-5个取代基取代的C1-7烷基，所述取代基选自(ⅰ)羟基、(ⅱ)C1-7酰氧基、(ⅲ)可以被1或2个取代基取代的氨基，所述取代基选自C1-6烷氧羰基、苄氧羰基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基和C1-3烷基、(ⅳ)可以被1-3个取代基取代的C1-10烷氧基，所述取代基选自C3-7环烷氧羰基和C1-3烷氧基，和(ⅴ)C1-6烷氧羰基，或(2)可以被1-5个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基。3．权利要求1的化合物或其盐，其中R1是可以被取代的C1-7烷基或可以被取代的C3-7环烷基。4．权利要求1的化合物或其盐，其中R1是取代的支链C3-7烷基或取代的C3-7环烷基。5．权利要求1的化合物或其盐，其中R1是羟基取代的C1-7烷基或羟基取代的C3-7环烷基。6．权利要求1的化合物或其盐，其中R1是取代的C3-7环烷基。7．权利要求1的化合物或其盐，其中R1是...

【专利技术属性】
技术研发人员：古矢修一，长展生，铃木伸宏，今田岐，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]